作者：范昕 李康 馬葆華 趙桂新 武振宇 單位：黑龍江中醫藥大學 哈爾濱醫科大學

新藥臨床試驗是指以人為試驗對象的醫學研究，通常用于評估和探索一種新藥在臨床上的應用價值。臨床試驗操作方法不同于動物實驗，其特殊性在于受試者是人，如何在保證受試者利益的基礎上盡可能地保證試驗的科學性，長期以來爭論不斷。赫爾辛基宣言明確規定:在人體試驗中當科學性與倫理學發生矛盾時，必須以人的利益為重［1］。20世紀90年代初，世界衛生組織頒布了《藥品臨床試驗規范指導原則》，另外歐洲、日本和美國三方也發起了《人用藥品注冊技術規定國際協調會議(ICH)》，中國參照前兩個標準于1998年制訂了本國的《藥品臨床試驗管理規范(GCP)》。中藥臨床試驗具有一定的特殊性，主要體現在中藥如果上市為成藥需要按照我國GCP進行臨床試驗，同時也可以使用醫生自己開出的方劑進行臨床試驗，如何在保證受試者利益的基礎上盡可能地保證試驗的科學性，是一個值得關注且具有爭議性的問題。

1安慰劑的使用

在嚴格的臨床試驗設計過程中，為消除病人主觀感知和心理作用對試驗結果的影響，客觀地反映藥物或治療方法的治療效果，使用安慰劑對照最為科學，但有人認為安慰劑的使用則將社會利益凌駕于患者的個人利益之上，不符合醫學倫理原則［2］。安慰劑能夠對病人產生治療的作用不容置疑，國內外臨床試驗使用安慰劑都獲得了實際效果［3，4］。雖然安慰劑只是毫無作用的“物質”，但并非毫無作用的“療法”。安慰劑對于患者的作用并非通過其本身的藥理學作用產生影響，而是通過治療過程中的氛圍、“藥物”對于患者精神層面的影響達到癥狀的減輕甚至是消失。我們已知了安慰劑主要通過精神因素引起一系列的生理反應，達到一定的治療效果，但并非所有的人都會產生安慰劑效應。即使那些能夠產生安慰劑效應的人，可能只是在某種特定的場合才會發生安慰劑效應，而并非在任何情形下都會發生。現已證實，個體的行為過程與其自身的免疫狀況可以相互影響，心理緊張因素能夠刺激下丘腦－垂體－腎上腺軸和交感神經系統釋放皮質醇和兒茶酚胺，這兩種物質能夠抑制免疫系統，如安慰劑則能夠生成β－內啡肽(一種阿片神經肽)，它能夠增強自然殺傷細胞的活性，而自然殺傷細胞是人體免疫系統的第一道防線，能夠消滅癌細胞、病毒等有害物質［5］。在了解了任何治療方法都可能存在一定的安慰劑效應的前提下，我們可以充分利用這一特性，積極調動患者的主觀意識，使安慰劑效應達到最佳的利用效果。在臨床治療的實際過程中，可以利用安慰劑效應作為一種輔助的治療方法，通過對患者的心理暗示，達到增強療效的目的［6］。在中藥臨床試驗中，安慰劑的設置可能非常困難，因為我們難以像在西藥臨床試驗中，使用淀粉、葡萄糖、生理鹽水等制成與試驗用藥外形、氣味一致的藥劑，這樣一旦被患者識別出來，可能導致整個試驗失敗。如果使用醫生自己給出的中藥配方，則由于知情同意的限制，面臨無法使用安慰劑的尷尬，難以保證試驗結果的可靠性，因此我們應當充分地認識到中藥臨床試驗可能因為設計不當給我們帶來的風險。在實際中，并不是所有的藥物臨床試驗都可以使用安慰劑對照，醫學倫理委員會承擔著重要的責任:一方面需要保證研究結果的科學性，同時還要考慮受試患者可能面臨的風險。對于具體的研究項目，在兩者間尋求平衡點需要仔細的討論，從而做出合理的決策。我們期待由國家食品藥品監督管理局(SFDA)組織相關的專家和倫理委員會成員，共同制定相應的指導原則，在規定的框架下進行中藥臨床試驗。目前，中醫藥臨床試驗已經比較普遍的能夠接受采用安慰劑對照進行的科學試驗。

2反安慰劑效應

近些年來，隨著對安慰劑效應研究的逐步深入，人們越來越注意到，“意識”在不良反應的發生中也起到了重要的作用，即反安慰劑效應的作用。通常以主觀癥狀體現，如惡心、頭痛、嗜睡等，但也可以是客觀指標發生變化，如心率、血壓、皮膚丘疹等。這些癥狀有可能較輕，而且只是暫時的現象，但也可能發展成為長期慢性的病癥，甚至導致死亡。反安慰劑效應的機制與安慰劑效應發生的機制類似，主要是由下意識的條件反射和有意識的期待兩方面來調控的，但兩者調節機制卻有本質的區別。研究表明，反安慰劑是通過CCK系統(CCKergicsystem)來達到疼痛增加的結果［7］。臨床工作中，患者在服藥后有時會出現一些不良反應，其中有些是由于藥物的特殊藥理作用產生的，但也有一些屬于非特異性的不良反應。雖然不良反應的情況經常發生，并且增加了患者的痛苦及其費用，但對其本質的研究相對還比較缺乏［8］。不良反應與不良事件兩個概念不同:藥物不良反應是指藥品在正常用法用量下出現的有害反應;藥物不良事件是指藥品治療過程中出現的不利臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關系，不良反應與不良事件的差別在于出現的不良結果是否由于服藥而導致。影響反安慰劑效應發生的因素有多種，主要包括以往的經歷、病人的基本情況、主客觀條件等，如疑慮、不良反應發生史、性別、性格、年齡、心理因素、社會因素等。在Ⅰ期臨床試驗中，由于試驗的目的不是觀察藥物的療效，而是主要研究受試者對藥物的耐受性，并且不設置安慰劑組，因此在分析的時候需要格外注意引起不良反應的真正原因，尤其是精神癥狀的試驗藥物，由于樣本選擇的偏倚可能會導致藥物不良反應發生率被錯誤地估計。除前述受試者的性格能夠影響不良反應的發生率外，受試者對于藥物的信任程度，以及藥品的顏色、形狀等都有可能導致反安慰劑效應的發生。因此，在隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗中，有可能過高地估計了不良反應的發生率，尤其是那些試驗以前就存在的非特異性的不良癥狀［9］。為了應對可能發生的不良反應，需給出一種可以用于指導的服藥措施，即首先使用低于常規劑量的藥物，以確定患者是否能夠耐受該藥物，若能夠耐受則可以逐漸增加至常規劑量。如果最終還是發生了不良反應，臨床醫生可以指導患者盡量朝著積極的方面看問題，即告知雖然發生了不良反應，但從另一方面證實，藥物已經進入體內發揮作用了，盡量為患者闡述積極的效果而不要過分強調服藥的危險。目前醫學教育中，缺乏足夠的由心理因素導致癥狀的教育。因此當遇到病人有不良癥狀的時候，多數醫生習慣于從生理變化的角度來思考問題。據國外2001年調查，在臨床實際工作中，僅有23%的病人知道反安慰劑效應，24%的護士知道反安慰劑效應。國內的臨床工作者了解比例可能更低。根據一項由1653名國內臨床工作者的調查結果，雖然有89%的工作者遇到過藥物不良反應，但僅有2.7%知道藥物不良反應的確切定義。了解反安慰劑的作用和機制，可以幫助我們正確地評價臨床工作中出現的不良事件，更好地認識和指導臨床實踐［10，11］。