改善皮損和抑制表皮過度增殖是銀屑病治療的重要目標，在PS發病機制中，IL-21、IL-22、TNF等與KC過度增殖關系密切，近些年對PS的免疫學研究越來越透徹，現將影響PS皮膚過度增殖的細胞因子綜述如下。

1.IL-21

在PS病人皮膚中，IL-21主要來源于CD4+T和NKT，IL-21受體主要分布在T細胞和KC，Caruso等[3]人發現，PS病人皮損處和非皮損處IL-21水平均明顯高于正常皮膚；且皮損和非皮損處的KC均表達IL-21R；小鼠體內注射IL-21后可以引起明顯的表皮增厚，大量的炎癥細胞滲透到表皮等銀屑病樣癥狀。研究表明：IL-21與KC上的受體結合后，通過MAPK通路中的ERK途徑，引起KC的大量增殖，這與銀屑病中另外一個重要的因子IL-22引起表皮增厚的方式相似，但IL-21并不通過IL-22起作用。目前對于PS中IL-21表達增多的原因還不清楚，可能是體內含有導致IL-21高表達的基因；也可能是因為IFN-α等Ⅰ型IFN刺激產生[4-5]，還有一種可能是從外周血中募集至皮膚中的naiveT細胞在一些驅動因素（如刺激naiverT細胞優先分化Th1或者Th17的因素）刺激下產生（很多表達IL-21的T細胞同時表達IFN-γ和IL-17[6]，而PS時IFN-γ主要由Th1產生，IL-17主要由Th17產生）。最近的研究表明，IL-21注射到小鼠體內后，主要是通過產生大量IFN-γ引起表皮過度增殖；同時IL-21還能使CD4+T細胞向皮膚募集[7]，但通過何種方式還需要進一步的研究；此外，IL-21還可以刺激Th17釋放大量的IL-17，進一步促進KC的異常增殖。目前人們越來越多地關注IL-21并將其做為治療PS的新靶點，在PS動物模型中，特異性地阻斷IL-21可以明顯改善皮損和表皮過度增殖情況，因此與此相關治療藥物正在開發中[6，8]。

2.IL-22

在PS病人中，血漿中IL-22和銀屑病的嚴重程度呈明顯的正相關[9]。高表達的IL-22主要來源于Th22，還有一部分來源于Th17和Th1。IL-22受體復合物由IL-22特異性受體IL-22R1和IL-10R2組成，主要分布于KC，表皮成纖維細胞中也有少量分布[10]。IL-22和KC上的受體結合后，一方面通過JAK和MAPK中的ERK、JNK通路，持續激活STAT3（其次是STAT1和STAT5），引起KC異常增殖[11-14]；另一方面還可以通過刺激KC產生IL-20，進一步引起KC的異常增殖[15]。IL-22在銀屑病中還發揮以下作用：①IL-22作用于KC后還可以產生大量的S100A7，S100A8，S100A12等鈣結合蛋白；②IL-22作用于KC后通過keratins1、keratins10、keratins7等使KC分化異常；③IL-22還可以刺激KC產生大量的MMP1,MMP3等使細胞的移動能力增加[14-16]，這些都可以進一步增強KC的異常增殖。用IL-22刺激重組人表皮時，可以發現KC細胞層明顯增厚，顆粒層角質透明蛋白粒丟失。通過cDNA分析發現：IL-22還可上調重組人表皮中CXCL5等趨化因子的表達；下調刺激KC分化的蛋白：總苞蛋白、兜甲蛋白、中間絲相關蛋白等的表達。還有研究發現，IL-22在TNF存在的情況下，可以進一步誘發KC的異常增殖。雖然IL-22并不作用于免疫系統，但作用靶點的高度專一性使得IL-22與銀屑病的皮膚組織學異常表現密切相關，IL-22在PS發病過程的后期起主要作用,因此對抗IL-22的治療具有重要意義[10]，目前針對IL-22的單克隆抗體ILV095已經處于臨床試驗階段[17]。

3.IL-20

和IL-22一樣，做為IL-20超家族中的一員，除結構和IL-22相似外，還有一個共同的受體IL-22R1。PS中的IL-20主要來源于活化的單核細胞，IL-20受體復合物有2種類型：IL-22R1/IL-20R1和IL-20R1/IL-20R2。IL-20的2種受體主要分布在KC上，但PS時IL-20優先與IL-22R1/IL-20R1結合，因此IL-20主要是通過和IL-22R1/IL-20R1結合后通過持續激活STAT3引起KC的異常增殖，但較IL-22作用弱[10,13,18-19]；IL-20并不引起重組人表皮顆粒層減少，與IL-22相比，對KC的分化影響較小；此外，IL-20還可以刺激皮膚中滲透的CD8+T細胞產生KGF，進一步引起KC的異常增殖[20]。PS病人皮膚中IL-20表達明顯增多，血清中的IL-20也有所升高，且水平和銀屑病嚴重程度呈正相關[10]。因此IL-20也被認為是銀屑病治療的靶點之一[21]，針對IL-20的生物制品NN8226正處于臨床試驗中[17]。

4.TNFTNF

做為PS發病機制中的決定性因素之一，在PS發起和進展過程中均起主要作用，其中最重要的作用之一就是引起KC凋亡抑制[22]。臨床資料表明，血清中TNF的水平和PS嚴重程度明顯相關[23]，皮損和非皮損處TNF水平均明顯高于正常對照，但主要集中在上表皮和真皮血管周圍[24]。阻斷TNF可以逆轉皮膚異常增殖和炎癥癥狀，因此TNF與銀屑病密切相關。PS病人皮膚中的TNF來源廣泛：巨噬細胞和DC是主要來源，Th1和Th17也有表達[17，23]。TNF受體主要有TNFRⅠ和TNFRⅡ2種類型，TNFRⅠ在各種細胞上均有分布，TNFRⅡ主要分布表皮細胞和各種免疫細胞上。TNF和受體結合后，通過持續激活NF-κB，形成正反饋的自我放大環路[25]，引起下游靶基因：抗凋亡蛋白Survivin、BCL-XL、XIAP、IAP1、IAP2、c-FILP等表達（這可能是導致銀屑病皮損部位KC細胞凋亡被抑制的原因之一）增多；IL-1β、IL-6、IL-8、TNF等促炎因子明顯升高；還可以刺激KC產生TGF-α、成纖維細胞產生KGF直接KC增殖（研究表明，PS病人皮損處TGF-α水平明顯升高）。在真皮和表皮連接處活化的Th1表達能引起異常增殖現象的細胞因子中，TNF起主要作用[26]。目前針對TNF治療PS的生物制品較多，已經上市的有：①可溶性TNF-Ⅱ受體的融合蛋白Etanercept，主要通過和受體Ⅱ胞外配體結合區域融合到IgG1Fc區，雖然可以中和TNF和淋巴毒素-α，但在PS病人體內只作用于TNF，且通過皮下注射給藥較為痛苦。②抗人TNF的嵌合單克隆抗體Infliximab，主要是通過中和溶解的TNF并阻斷其膜結合；③人源化的抗人TNF單克隆抗體Adalimumab，給藥方式為皮下注射，每2周1次；④富馬酸酯：可以抑制TNF介導的NF-κBp65進入內皮細胞核內[27]。這些產品不僅能有效地改善PS皮膚過度增殖現象，還可以改善炎癥癥狀，但都存在停藥后復發現象，人TNF的p55可溶性受體Onercept已經完成三期臨床試驗，雖然臨床療效較為理想，但安全性較低，目前已被迫終止[28]。

5.角質形成

細胞生長因子（keratinocytegrowthfactor,KGF）研究表明，PS皮膚中KGF和KGFR的表達均明顯上調[29-31]。KGF主要來源于成纖維細胞和T細胞，募集到表皮的淋巴細胞活化后，刺激成纖維細胞不斷產生KGF，KGF受體主要分布在KC上。KGF和受體結合后介導的信號傳導增加是PS角質過度增殖的原因之一。也有研究發現PS患者表皮中KGF大量表達，刺激KC過度增殖是通過表皮中滲透的CD8+T細胞產生大量的IL-20上調了KGF的表達。UVB照射可以使KFGR表達降低，從而降低表達不斷增多的KGF的促增殖作用[30]。這可能是通過酪氨酸磷酸化激酶活化和內化，從而抑制KGFR活性，進而降低KGF介導的KC增殖[32]。除上述細胞因子外，胰島素樣生長因子，雙調蛋白等以自分泌的方式促進基底細胞的增殖[33-34]，過表達的EGF家族成員及IL-1，IL-4，IL-6，IL-8大量表達時也可以引起KC異常增殖[35]。PS做為一種慢性炎癥性疾病，T細胞及其產生的細胞因子在疾病的發展進程中具有重要作用：①IL-23/Th17這一通路目前越來越受到人們的重視：在IL-23的刺激下，活化的Th17產生大量的IL-20、IL-22、IL-17等直接導致KC的異常增殖，此外在這些細胞因子的刺激下，KC還釋放出VEGF、IL-6、IL-8、IL-23、IL-21等促進皮膚血管的扭曲、膨大、增生及中性粒細胞向皮膚中的募集，進一步加劇炎癥癥狀，新產生的IL-23進一步刺激Th17形成正反饋[36]；②IL-21不僅能刺激Th17產生上述炎癥因子，還可以刺激Th1產生大量的IFN-γ，同時還能使CCR7的表達增多，使能與之特異性結合的樹突細胞（DC）進一步向炎癥部位募集[37]；③此外，真皮中炎癥狀態下活化的DC產生IL-12激活了Th1通路：活化的Th1產生大量的TNF和IFN-γ，促使KC凋亡抑制的同時誘導成纖維細胞產生大量的KGF，進一步促進KC的異常增殖[36]。雖然人們對PS的認識越來越多，但具體發病機制仍不清楚，如：何種因素在發病最初階段誘發了PS最重要的炎癥因子TNF和IL-21增多？TNF和IL-21的高表達是否存在相互促進關系？因此目前針對銀屑病的治療主要集中在對抗單個炎癥因子如TNF、IL-23/IL-12p40亞單位等，作用靶點單一且有誘發腫瘤的風險，一些傳統中藥如：姜黃素具有多靶點、低毒等優勢，越來越受到人們的重視，為PS的治療提供新思路[38-40]。