我國(guó)分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展

我國(guó)分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展和世界先進(jìn)水平差距并不大。1998年，疾病基因組等研究被列入國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃(973計(jì)劃)的第一批項(xiàng)目，隨后中國(guó)科學(xué)院遺傳研究所成立了人類基因組中心，中國(guó)相繼加入了國(guó)際HGP和HapMap計(jì)劃。2000年4月，提前完成3號(hào)染色體短臂上3000萬個(gè)堿基對(duì)的工作草圖。2005年起，分子醫(yī)學(xué)和個(gè)體化醫(yī)療的概念開始興起，科技部設(shè)立了重大科技攻關(guān)專項(xiàng)《中國(guó)人口健康基因檢測(cè)科學(xué)社會(huì)工程》(2005BA711A008)。該研究專項(xiàng)是為了適應(yīng)我國(guó)人群健康保健和疾病預(yù)防的發(fā)展需求，目的在于開發(fā)、集成和應(yīng)用分子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)成果，轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力。2006年，中國(guó)科學(xué)院生命科學(xué)局先后五次組織國(guó)內(nèi)相關(guān)院士和學(xué)者，以“基因位點(diǎn)圖譜明確、基因位點(diǎn)分型明確、基因與疾病關(guān)系明確、臨床指導(dǎo)意義明確、醫(yī)療干預(yù)手段明確”為原則，完成了200多個(gè)與中國(guó)人群健康密切相關(guān)的基因位點(diǎn)的評(píng)估、驗(yàn)證與認(rèn)證工作，形成了一批可用于疾病預(yù)防、早期診斷、臨床個(gè)體化治療等的分子遺傳醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目。2007年，衛(wèi)生部印發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》中增加了“臨床細(xì)胞分子遺傳學(xué)專業(yè)”檢驗(yàn)項(xiàng)目，標(biāo)志著我國(guó)分子醫(yī)學(xué)技術(shù)開始進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

分子醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)在婦幼保健與臨床中的應(yīng)用

2007年開始，包括“葉酸利用能力檢測(cè)”在內(nèi)的20多項(xiàng)分子醫(yī)學(xué)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目開始逐漸在各級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)實(shí)施應(yīng)用。這些檢測(cè)項(xiàng)目的應(yīng)用，可為婦女兒童常見病、多發(fā)病的控制提供全新的路徑，為婦幼重大疾病、常見病及多發(fā)病的早期篩查、早期干預(yù)、早期診斷和早期治療提供了全新的技術(shù)手段。將預(yù)防婦女兒童疾病發(fā)生的關(guān)口前移，并且能夠針對(duì)重點(diǎn)高危人群，有的放矢的實(shí)施各種干預(yù)措施，抓住更早的時(shí)機(jī)，以更高的水平控制和減少疾病、殘疾的發(fā)生。這些應(yīng)用主要包括以下方面。單基因遺傳病的早期篩查分子醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)最直接的應(yīng)用是對(duì)于那些由于單一基因異常導(dǎo)致的疾病的早期篩查。譬如地中海貧血是我國(guó)華南和西南地區(qū)發(fā)生率高、死亡率高、目前尚無根治辦法的一種常染色體不完全顯性遺傳病，當(dāng)夫妻雙方同為疾病基因攜帶者，其子女有1/4的幾率基因正常，1/2的幾率成為同樣的疾病基因攜帶者，1/4的幾率成為重型貧血患者。地中海貧血給千千萬萬的家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力，成為我國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。對(duì)“地中海貧血”防控的關(guān)鍵是建立地中海貧血的三級(jí)防控體系，其中一級(jí)預(yù)防是最積極有效、經(jīng)濟(jì)安全的手段。通過分子醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)，可以篩查受檢者攜帶地中海貧血基因的情況，將雙方都是疾病基因攜帶者的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦或情侶，作為遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷和跟蹤隨訪的對(duì)象，減少地中海貧血患兒的出生。目前在海南省根據(jù)地方遺傳病發(fā)病特點(diǎn)，在免費(fèi)孕前優(yōu)生健康檢查項(xiàng)目試點(diǎn)中增加了地中海貧血分子遺傳篩查項(xiàng)目，同時(shí)建立地中海貧血基因攜帶者分子醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，為民政婚姻登記系統(tǒng)、計(jì)劃生育準(zhǔn)生證簽發(fā)系統(tǒng)、婦幼保健孕前檢查系統(tǒng)、新生兒篩查系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)提供決策依據(jù)。根據(jù)遺傳特征實(shí)施個(gè)體化的婦幼保健方案孕期保健是婦女保健的重要內(nèi)容，宗旨是保障母嬰健康，提高出生人口素質(zhì)。《中國(guó)婦幼衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展報(bào)告(2011)》指出，我國(guó)出生缺陷問題日益嚴(yán)重，發(fā)生率由1996年的87.7/萬，上升到2010年的149.9/萬，增長(zhǎng)幅度達(dá)70.9%。自20世紀(jì)90年代以來，我國(guó)借鑒歐美經(jīng)驗(yàn)，實(shí)行孕前3個(gè)月至孕早3個(gè)月每天增補(bǔ)400μg葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形的公共衛(wèi)生政策，取得了一定的成果。國(guó)內(nèi)外人群干預(yù)試驗(yàn)證明，婦女圍受孕期補(bǔ)充葉酸可以預(yù)防50%~80%的神經(jīng)管畸形。美國(guó)、加拿大、智利、南非等國(guó)采用葉酸強(qiáng)化面粉之后，神經(jīng)管畸形的出生患病率降低了31%~78%。但仍有相當(dāng)比例的神經(jīng)管畸形并未因增補(bǔ)葉酸而得到控制。目前，分子醫(yī)學(xué)研究已表明，MTHFR、MTRR是葉酸代謝過程中的兩種關(guān)鍵的酶，編碼這些酶的基因存在多態(tài)性，可導(dǎo)致某些人群體內(nèi)的這兩種酶活性只有正常人群的20%~30%。這些存在葉酸代謝障礙的人群是神經(jīng)管畸形[9]、唇腭裂[10]、先天性心臟病[11]等出生缺陷，以及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[12]、妊娠期高血壓綜合征[13]等孕期疾病的高危人群。通過分子遺傳醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，篩查出這些高危人群，然后通過在時(shí)間和劑量上增補(bǔ)B族維生素(葉酸、維生素B12)、孕期監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞葉酸等生化指標(biāo)、加強(qiáng)產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷、強(qiáng)化健康管理等干預(yù)措施，可以更有針對(duì)性、更加有效地預(yù)防出生缺陷以及孕期疾病的發(fā)生。

國(guó)內(nèi)學(xué)者分別報(bào)道了山東、河南、海南、四川、廣東、江蘇等地漢族女性MTHFR和MTRR的基因多態(tài)性分布，比較顯示存在地區(qū)差異[16-20]。其中MTHFR677TT風(fēng)險(xiǎn)基因型在山東的分布頻率為41.8%，而在廣東只有7.4%。這些研究結(jié)果提示，由于不同民族和不同地區(qū)的人群存在遺傳差異，在制定相關(guān)孕期保健方案時(shí)應(yīng)該考慮這些地域、民族之間的差異，因地制宜、因人而異地制定防控策略。根據(jù)遺傳特征指導(dǎo)臨床診斷和個(gè)體化治療支氣管哮喘是嚴(yán)重威脅公共健康的常見肺部慢性炎癥性疾病，全球約有3億人受到影響，我國(guó)有3000萬以上的哮喘患者，其中兒童患者超過2000萬。哮喘已成為兒童呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，給兒童健康造成嚴(yán)重危害，也給家庭和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)。哮喘是一種由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而形成的多基因遺傳疾病，發(fā)病有明顯的家族聚集現(xiàn)象，遺傳度達(dá)70%~80%[21]。關(guān)于哮喘，家長(zhǎng)關(guān)心的問題有:①有家族過敏史或哮喘史，孩子以后會(huì)得哮喘嗎？生活中可以采取哪些預(yù)防措施？②孩子現(xiàn)在的喘息癥狀，是一般性的毛細(xì)支氣管炎、喘息性支氣管炎，還是哮喘的前兆？③孩子已經(jīng)患有哮喘了，未來發(fā)展的嚴(yán)重程度會(huì)怎樣？整個(gè)病程會(huì)持續(xù)多久？④哪些哮喘藥物和治療方案對(duì)我的孩子最有效？分子醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，正在使這些問題的回答變得可能。2006年Ober等[22]組織了一項(xiàng)綜合性回顧，在492篇文獻(xiàn)報(bào)道中，找到了118個(gè)基因與哮喘或變應(yīng)性疾病表型相關(guān)。其中54個(gè)基因在2~5個(gè)獨(dú)立樣本中得以重復(fù)，15個(gè)基因在6~10個(gè)樣本中得以重復(fù)，10個(gè)基因在超過10個(gè)樣本中得到重復(fù)。從而總結(jié)出，在6個(gè)以上獨(dú)立樣本中得以重復(fù)的這25個(gè)基因是真正的哮喘或變應(yīng)性疾病的易感基因。另外，哮喘治療藥物如吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、支氣管擴(kuò)張劑和白三烯調(diào)節(jié)劑的療效有很大程度的個(gè)體差異[23]，研究發(fā)現(xiàn)FCεR2、ADRβ2以及LTC4的基因多態(tài)性分別與ICSs、β2激動(dòng)劑以及白三烯受體拮抗劑(LTRAs)療效相關(guān)[24]。針對(duì)這些基因位點(diǎn)，開展分子遺傳醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，可以做到:①評(píng)估兒童哮喘發(fā)病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，判斷是否具有哮喘敏感性體質(zhì)，實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)、早期預(yù)防；②在臨床上，區(qū)分哮喘與毛細(xì)支氣管炎、喘息性支氣管炎，尤其是針對(duì)3歲以下患兒喘息癥狀難以辨別的問題，實(shí)現(xiàn)早期診斷和預(yù)防性治療；③預(yù)測(cè)哮喘兒童發(fā)生夜間哮喘和重度哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，輔助臨床實(shí)施前瞻性治療；④根據(jù)兒童遺傳特征，針對(duì)性的選擇藥物和治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。除了葉酸代謝障礙遺傳檢驗(yàn)和兒童哮喘遺傳檢驗(yàn)之外，乳腺疾病、骨質(zhì)疏松、胰島素抵抗、兒童肥胖、兒童鈣營(yíng)養(yǎng)、藥物性耳聾等分子醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)在婦幼保健系統(tǒng)中也有廣泛應(yīng)用。