一、藥物治療經(jīng)過

1、干細胞動員及采集階段

第1～5天，給予患者COEP方案動員，具體為環(huán)磷酰胺4g+0．9%氯化鈉注射液500mL，第1天;長春新堿2mg+0．9%氯化鈉注射液30mL，靜脈滴注，第1天;依托泊苷100mg+0．9%氯化鈉注射液500mL，靜脈滴注，bid，第1～3天;地塞米松磷酸鈉15mg+0．9%氯化鈉注射液250mL，qd，第1～5天。給予人粒細胞刺激因子300μg，皮下注射，bid，第9～13天;人粒細胞集落刺激因子注射液300μg，皮下注射，qd，第11～13天。患者出現(xiàn)尿潛血陽性，對癥治療后好轉(zhuǎn)。預處理準備階段:第1～4天，門戶通道管理:氯霉素滴眼液，1滴，涂雙眼，bid;紅霉素眼膏2mg，點雙耳，bid;呋麻滴鼻液1滴，滴雙鼻;復方替硝唑溶液15mL，含漱，q6h;制霉菌素500萬U+5%碳酸氫鈉250mL，漱口;諾氟沙星0．2g，po，tid。經(jīng)驗性預防:頭收稿日期2013－02－06修回日期2013－05－21作者簡介張瀟(1985－)，女，遼寧沈陽人，藥師，在讀碩士，主要從事臨床藥學、醫(yī)院藥事管理、門診及住院處方調(diào)查等研究工作。電話:(0)13309883527，E-mail:xiaoxiao．th@163．com。孢唑林2g+0．9%氯化鈉注射液250mL，靜脈滴注，q12h;抗病毒口服液20mL，po，tid;氟康唑0．2g，po，qd;復方磺胺甲?唑2片，po，tid。患者服用氟康唑后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶小幅度升高，對癥治療后好轉(zhuǎn)。預處理階段:第1～6天，卡莫司汀660mg［300mg•(m2)－1］，第1天;依托泊苷400mg［175mg•(m2)－1］，第2～5天;阿糖胞苷900mg［400mg•(m2)－1］，第2～5天;苯丙氨酸氮芥308mg［140mg•(m2)－1］，第6天。此階段，患者出現(xiàn)Ⅱ度胃腸道反應(yīng)，直接膽紅素、總膽紅素輕度升高，血鈣降低，尿酸升高;給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。

2、干細胞回輸階段

應(yīng)用苯海拉明聯(lián)合氫化可的松預防過敏。造血功能重建階段:移植后第6天，人粒細胞刺激因子300μg，皮下注射，第6～14天。患者出現(xiàn)一過性發(fā)熱，排除感染和疾病本身因素，給予物理降溫后好轉(zhuǎn)。并發(fā)癥防治階段:移植后第1天患者晨便3次，給予奧美拉唑抑酸和磷酸鋁凝膠保護胃黏膜;第2天患者舌左緣處三處黏膜發(fā)白，給予核黃素和重組人成纖維細胞生長因子;第4天:患者體溫最高38℃，給予左氧氟沙星經(jīng)驗性預防感染;第6天:開始使用粒細胞刺激因子重建造血功能;第9天:血小板持續(xù)降低，給予輻照血小板1U輸注;第10天:停用左氧氟沙星;第14天:在粒細胞和血小板達基線后，停用粒細胞刺激因子;第15天:腸道菌群重建;第18天:移植成功;第21天:患者除輕度貧血外無其他異常，順利出院。

二、治療方案評價

1、干細胞動員方案選擇

外周血造血干細胞動員是APBSCT中的重要環(huán)節(jié)，直接影響APBSCT的療效。國內(nèi)外許多研究人員致力于外周血造血干細胞動員的研究，并從不同角度對造血調(diào)控因子的調(diào)控原理進行分析，以獲得理想的動員效果，即有足夠量的造血干細胞來滿足臨床移植的需要。目前在臨床上干細胞動員的方案有3種，即大劑量化療、單用造血生長因子和二者聯(lián)合。動員的外周血造血干細胞以CD+34為特征，需每日給藥并連續(xù)監(jiān)測外周血白細胞計數(shù)，外周血造血干細胞的升高時間長達5d。如何增加外周血造血干/祖細胞數(shù)量，即動員出足夠數(shù)量的造血干細胞，保證移植后造血穩(wěn)定重建，是APBSCT成功的關(guān)鍵。但動員效果因個體對粒細胞集落刺激因子敏感性的不同而有所差異。在3種動員方案中，第1種即單純化療，缺點是無法在短時期內(nèi)收集到足夠的干細胞;第2種即單純粒細胞刺激作用，缺點是無法保證獲得的干細胞沒有瘤細胞污染;第3種即化療聯(lián)合粒細胞刺激因子，在保證干細胞質(zhì)量的同時縮短治療療程。治療小組最后選擇了第3種動員方案，并選擇了COEP方案，一方面確保了患者對方案的敏感性，另一方面還要考慮耐藥問題。

2、預處理方案選擇

移植前的預處理是造血干細胞移植過程中的重要環(huán)節(jié)。一方面，通過預處理可清除體內(nèi)的惡性腫瘤細胞，為正常造血干細胞的植入提供足夠的生長空間;另一方面，預處理可抑制受者的免疫系統(tǒng)，使之無力排斥移植物而使移植成功。目前行APBSCT通常可選用CBV(環(huán)磷酰胺、卡氮芥、依托泊苷)，BEAC(環(huán)磷酰胺、卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷)，BEAM(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法侖)作為預處理方案。首先BEAM與BEAC療效比較，BEAM方案中性粒細胞能夠更早植入，且需要更少的紅細胞輸注支持;BEAM與CBV的不良反應(yīng)比較，發(fā)現(xiàn)CBV發(fā)生肝靜脈栓塞的概率更高，且移植相關(guān)死亡率較高。選擇BEAM方案作為預處理方案。

3、造血功能重建方案選擇

造血干細胞移植的死亡率已經(jīng)隨著技術(shù)的成熟而逐漸下降，但移植后早期骨髓造血功能重建狀況仍是直接威脅患者生命的重要因素之一。影響造血功能恢復的因素很多，如回輸?shù)脑煅杉毎臄?shù)量和質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病狀況、既往治療、預處理方案、集落刺激因子的應(yīng)用等。造血功能重建的目標是:白細胞＞1．5×109•L－1，中性粒細胞＞0．5×109•L－1、血小板＞20×109•L－1。重建的時機目前有兩種:移植后立即開始和移植后第5～7天。比較兩種重建方案:移植后立即重建能夠縮短粒細胞刺激因子降低的時間，但僅為1d，兩者在重建結(jié)果、感染風險和縮短整體住院時間上沒有差別。選擇移植后第6天開始造血功能重建。

三、藥學監(jiān)護

1、不良反應(yīng)的防治

泌尿系統(tǒng)毒性:患者在應(yīng)用了COEP方案動員后，尿常規(guī)結(jié)果顯示潛血(+)，分析原因主要為化療方案中含有較大劑量的環(huán)磷酰胺，該藥的代謝產(chǎn)物丙烯醛能夠損害膀胱黏膜引起出血性病變。該患者為年輕男性，既往無泌尿系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，在給予環(huán)磷酰胺的同時，分別在0，4及8h3個時段給予，用量為環(huán)磷酰胺劑量的20%，即0．8g。患者出現(xiàn)尿潛血后，立即給予患者大劑量水化治療并使用碳酸氫鈉堿化尿液，復查尿常規(guī)(+－)，提示治療有效。Ⅰ度口腔黏膜炎:患者口服大劑量苯丙氨酸氮芥，抑制黏膜上皮再生，使黏膜萎縮、潰瘍形成;一旦潰瘍形成后，一方面患者進食受影響、營養(yǎng)狀態(tài)變差;另一方面，為感染的發(fā)生提供溫床。臨床藥師與醫(yī)生溝通，加強口腔衛(wèi)生護理，給予衛(wèi)生飲食，輕度可以給予維生素B2、維生素B12，如果效果不好可以考慮換用局部應(yīng)用藥細胞生長因子，能夠促進上皮細胞生長分化、增厚;此外，還有涂布、貼敷、噴霧等措施。Ⅱ度胃腸道反應(yīng):主要包括三方面:①惡心、嘔吐，一線用藥:5-HT3拮抗藥，效果不好可以聯(lián)合甲氧氯普胺和苯海拉明;②胃腸道保護，可選用質(zhì)子泵抑制藥、H2受體拮抗藥;抑制胃酸分泌造成的二次損傷;③腹瀉，排除感染因素，可選用抑制腸蠕動的洛哌丁胺聯(lián)合吸附性藥物蒙脫石散或藥用炭。

2、移植階段特殊用藥

預處理方案中大劑量的化療可致患者骨髓嚴重抑制，極易受到病毒和細菌的感染，而無論哪個部位的感染都將導致患者的移植失敗，因此，患者在進行預處理前需要進行一系列的預防措施。主要考慮兩個方面:一是經(jīng)驗性預防，二是門戶通道管理。經(jīng)驗性預防:患者基本處于無免疫狀態(tài)，除了正常人能夠感染的細菌、病毒之外，卡氏肺囊蟲和真菌也有很高的感染機會。所謂門戶通道，主要指人體與外界關(guān)聯(lián)的各個器官:包括眼、耳、鼻、口、腸道等;這些部位通常都存在正常定植菌群，在宿主免疫力低下的情況可以穿透黏膜屏障，進入到機體和血流當中，導致感染和菌血癥的發(fā)生。患者在應(yīng)用氟康唑后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶小幅度升高，而未達到停藥指征，考慮與氟康唑的應(yīng)用有關(guān)。臨床藥師與醫(yī)生探討后決定，將原有氟康唑0．2g降至0．1g，并加用谷胱甘肽進行解毒保肝治療。在APBSCT過程中，造血干細胞的解凍回輸是重要環(huán)節(jié)，是確保APBSCT成功的關(guān)鍵。

干細胞回輸階段需要進行抗過敏治療。干細胞凍存是以1∶1的比例與細胞保護液混合，在－80℃低溫冰箱凍存，細胞保護液的成分中含有12%羥乙基溶液和10%二甲亞砜。干細胞回輸過程中易發(fā)生過敏，原因有兩種:一種是輸血反應(yīng)，屬抗原抗體反應(yīng)，患者出現(xiàn)躁動、呼吸困難，嚴重情況還能導致休克死亡;另一種是二甲亞砜，也就是保護液成分，該溶劑在低溫下可以防凍，在常溫下進入血液中，易引起組胺釋放，造成惡心、嘔吐等不適癥狀。可以在輸注前給予地塞米松和苯海拉明預防過敏。移植相關(guān)感染:并發(fā)癥中死亡率最高的是感染。本患者進行的是自體移植，如為異基因移植患者，還要考慮到移植物抗宿主病的可能性，即在白細胞植入前后5d內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、皮疹等反應(yīng)。患者在造血功能重建階段曾出現(xiàn)發(fā)熱，考慮到患者處于免疫缺陷時期，根據(jù)2010年版《粒細胞缺少期抗菌藥物應(yīng)用指南》:預防性用藥首選氟喹諾酮類藥物:左氧氟沙星或環(huán)丙沙星，給予患者左氧氟沙星0．5g，口服，每天一次，進行經(jīng)驗性預防。初始經(jīng)驗性治療強調(diào)重拳出擊，給予頭孢吡肟、碳氫霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦，好轉(zhuǎn)后降階梯治療;如患者持續(xù)發(fā)熱、已應(yīng)用第4～7天廣譜抗菌藥物后，未培養(yǎng)出病原菌的高危患者可以經(jīng)驗性抗真菌治療:首選氟康唑。自體造血干細胞移植失敗的主要原因是復發(fā)。有文獻報道APBSCT移植后使用白細胞介素2、α干擾素、小劑量維持化療等方法能使復發(fā)率降低。

四、結(jié)束語

從本例患者的治療及監(jiān)護過程來看，臨床藥師作為醫(yī)療團隊中的一員應(yīng)站在自己的專業(yè)角度上分析問題，協(xié)助醫(yī)生。對于某些復雜的病例，藥物治療方案的確定、不良反應(yīng)的防治、藥物相互作用等都是治療成敗的關(guān)鍵因素，臨床藥師應(yīng)關(guān)注每個細節(jié)，對患者進行全程藥學監(jiān)護，做好醫(yī)生的助手，幫助患者安全、有效用藥。

作者：張瀟 史國兵 趙慶春 樊蓉 單位：沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科