醫學核心期刊投稿糖尿病腎病早期治療

　　糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)是指糖尿病所致的腎臟病變，臨床上主要表現為持續性蛋白尿，病理上主要表現為腎小球系膜區增寬和腎小球毛細血管基底膜增厚。1型和2型糖尿病均可發生DN，且均與糖尿病的病程有關。DN現已成為發達國家慢性腎功能衰竭的第一位原發病，在我國的發生率正在快速上升[1]。DN是糖尿病嚴重的微血管并發癥之一，也是糖尿病患者致死的重要原因之一。

　　DN嚴重危害糖尿病患者的生命與健康，但是由于DN起病隱匿，進展緩慢，早期臨床癥狀不典型，僅表現為持續性微量白蛋白尿(UAE持續在20～200ug/min)為此期標志[2]。而臨床一旦出現持續性蛋白尿，腎功能將出現不可遏制地進行性惡化，因此，DN的早期診治就成為目前亟待解決的問題。流行病學調查表明，糖尿病患者并發DN死亡率為未并發腎病者的30倍，一旦發展成為臨床期糖尿病則缺少有效方法遏制其發展，故積極適當的干預措施能明顯的減少和延緩DN的發展，尤其是病程早期干預治療效果較好，甚至可以逆轉DN的病理改變，也是本病的主要治療目的。臨床上針對DN的治療強調一體化綜合治療的原則。近年來，臨床中諸多醫生采用多種療法防治DN都取得較好的療效，本文著重從以下幾個方面介紹早期DN的臨床治療。

　　1生活方式的改變改變生活方式是血糖控制的基礎，也是改善各種代謝紊亂的基礎。

　　1.1限制蛋白攝入低蛋白飲食能改善糖尿病患者蛋白、糖、脂肪及鈣磷代謝，減少尿蛋白的產生，延緩DN進展。動物實驗顯示限制蛋白飲食可以降低腎小球濾過率和腎小球內壓，減緩各階段DN進展。DN早期限制蛋白飲食可改善高濾過狀態，減少尿蛋白排泄率，減輕入球小動脈擴張，減低腎小球內"三高"而延緩腎功能損害的進展。為減慢早期DN患者發展到腎功能不全的進展，一但發現早期DN應減少蛋白的攝入量。2013年ADA建議：對于糖尿病伴有早期慢性腎病的患者，蛋白質攝取量減少到0.8～1.0g/kgbw/d可改善腎功指標(尿白蛋白排泄率、GFR)。蛋白攝入量限制太嚴格容易增加糖尿病患者營養不良的發生率，可適當補充α-酮酸制劑。蛋白質攝入量必須和腎臟的排泄能力相適應，在限定用量的蛋白質來源中選擇必需氨基酸含量高的優質動物蛋白，營養專家建議DN患者每天攝入優質蛋白量中50%-70%需來自動物蛋白，如奶類、蛋類、家禽類、魚類及瘦肉類[3]。

　　1.2戒煙、加強體育鍛煉、控制體重吸煙是2型糖尿病發展至DN的一個獨立危險因素，與腎功能的惡化相關。2001年的糖尿病慢性并發癥調查顯示，吸煙較空腹血糖、舒張壓、三酰甘油水平對DN損害更大[4]。戒煙可以使DN進展的危險減少30%[5]。2013年ADA建議所有糖尿病患者不抽煙及使用煙草制品。運動不僅可以減少體內脂肪的含量，還可以增加胰島素的敏感性。控制體重也是防治DN的一個重要措施，ADA建議減輕體重的7%。有研究發現，使超重患者的體重指數下降，可達到穩定腎功能、顯著降低蛋白尿的作用。ADA建議糖尿病腎病患者將體重指數(BMI)控制在18.5～24.9kg/m2，BMI過高會加重糖尿病腎損害。

　　2控制血糖糖尿病早期主要表現為腎小球濾過率高及腎臟肥大，當血糖得到及時有效的控制時，這種改變可以恢復。多中心糖尿病研究已肯定地提示了理想的血糖控制，能有效地預防DN的發生發展。而持續的高血糖可以加重腎臟損害，所以對早期DN應積極控制血糖。DCCT與UKPDS研究均顯示，強化治療可以明顯的減少糖尿病患者發生微量白蛋白和臨床DN的危險[6]。為了盡可能的防止微量白蛋白尿的發生，ADA建議應盡早的強化血糖控制，使血糖及糖基化血紅蛋白(HbA1c)達標。血糖控制標準為：空腹血糖<6mmol/L，餐后血糖<8mmol/L，使HbA1c<7%可減少糖尿病微血管并發癥。一旦臨床確診為DN，一般主張應盡早使用胰島素控制血糖，并且可以明顯降低DN微血管病變的發生[7]。糾正糖尿病的糖代謝紊亂可使早期腎臟高灌注、高濾過、球內高壓等降至正常。目前控制血糖除飲食治療外，包括藥物及胰島素治療。對于降糖藥物的選擇，DN患者應盡早使用胰島素，可以有效控制血糖且無肝腎損害。DN早期使用胰島素強化控制血糖，可明顯減輕高糖毒性和脂毒性，抑制炎癥反應，抑制微量白蛋白尿向持續性蛋白尿發展，緩解DN發展進程。口服降糖藥物：α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類相對安全，苯甲酸類衍生物諾和龍，促胰島素分泌劑除格列喹酮和瑞格列奈外，其他藥物應盡量避免使用[8]。目前對噻唑烷二酮類降糖藥物研究比較多，其主要作用為通過增加胰島素的敏感性降低血糖，還有抑制炎癥和腎保護作用，特別適合DN的患者使用。另外，目前新型降糖藥物，如保護β細胞的藥物，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑利格列汀，有研究證明該單藥治療提供了顯著的、具有臨床意義的、持久的血糖改善作用,同時伴隨β細胞功能指標的改善。利格列汀可能具有超越降糖作用之外的腎臟保護特性,且肝腎功能不全的2型糖尿病患者給藥劑量無需調整[9]。

　　3控制血壓控制血壓是保護腎功能的有效措施。大量研究顯示，控制糖尿病患者的高血壓狀態，可明顯減少DN的發生和發展，減少終末期腎病的發生[10]。世界衛生組織(WHO)建議糖尿病患者血壓控制在130/85mmHg以下，最佳血壓控制在120/80mmHg。降壓藥物的選擇----腎素-血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)為基礎一線用藥。如果ACEI和ARB仍沒能理想控制血壓，應聯合使用鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑和α受體阻滯劑、利尿劑等。在實際臨床工作中根據患者實際情況合理聯合用藥。

　　4糾正脂代謝紊亂血脂紊亂是影響DN進展的因素之一，其中低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白具有化學趨化作用，它被巨噬細胞攝取后可刺激其產生生長因子及細胞因子，可促進腎細胞間質纖維化改變。同時氧化低密度脂蛋白還能增加氧自由基的產生，促進腎小球內氧化物陰離子的生成，加快DN的進展[11]。因此，降脂治療是DN治療的重要措施之一。2013年ADA建議：血脂的控制目標：LDL-C<2.6mmol/L，TG<1.7mmol/L，男性HDL-C>1.0mmol/L，女性HDL-C>1.3mmol/L。以血清膽固醇升高為主首選他汀類調脂藥，以甘油三酯升高為主宜選貝特類。他汀類調脂藥不僅能有效降低高脂血癥，還能通過抑制系膜細胞增生，細胞外基質產生和纖溶酶原活性抑制物的表達減輕腎臟病變，延緩腎小球硬化的發生。目前大多認為無論是否存在脂代謝異常，均提倡糖尿病早期腎損害患者使用他汀類藥物作為一級預防。近年來的研究發現，調脂藥物普羅布考具有較強的抗氧化、抗炎以及對腎臟的保護作用。普羅布考在發揮較強的降脂作用的同時，可顯著降低DN患者的血清hs-CRP和炎癥介質IL-1、IL-6水平，提示其可通過抑制炎性因子的表達，抑制炎癥反應過程，減輕蛋白尿[12]。

　　5降蛋白尿尿蛋白的排泄增加是DN臨床指標，其本身也是導致腎臟病變進展和惡化的重要因素，降低尿蛋白排泄對阻止和延緩DN具有很大益處。大量循證醫學已證明，ACEI和ARB通過調劑蛋白激酶C、腎素-血管緊張素系統活性減少DN尿蛋白的排出，減慢腎病進展速度[13]。同時ACEI和ARB應作為DN預防和延緩發展的常規治療，這與ACEI和ARB具有的非血壓依賴性血流動力學效應直接降低球內"三高"，以及非血流動力學效應，改善腎小球濾過膜的通透性及減少細胞外基質蓄積，從而有效減少尿蛋白及保護腎臟功能達到保護DN作用。在DN微量白蛋白尿時，使用ACEI除保護腎功能外，還可增加胰島素敏感性。近年來，對噻唑烷二酮類的研究顯示，其除了有降糖作用外，還可降低早期DN患者尿蛋白排泄率，減慢DN進程，同時，噻唑烷二酮類還能降低動物的甘油三酯和游離脂肪酸，從而達到保護腎臟[14]。硫辛酸是一種獨特的氧化-還原雙向的氧化應激的強效抑制劑，它不僅可清除體內的多種反應性氧自由基(ROS)，而且還能還原人體內的抗氧化系統，增強機體的抗氧化能力。它是所有抗氧化劑中功能最多且活性最強的抗氧化劑，硫辛酸可改善DN患者的血管內皮功能，達到降蛋白尿的作用[15]。

　　6其他藥物治療

　　6.1醛固酮抑制劑目前認為醛固酮受體拮抗劑除作用于RAAS外，還可能通過抑制MCP-1趨化因子的過度表達，改善糖尿病腎病患者的炎癥病變，延緩DN的進展。螺內酯治療Ⅲ、Ⅳ期糖尿病腎病患者，明顯減少了蛋白尿排泄，從而減慢了糖尿病腎病的進展過程[16]。最近，越來越多的研究表明醛固酮受體拮抗劑螺內酯在DN的治療中療效確切[17]。

　　6.2抗氧化劑有研究證明維生素C、維生素E聯合治療時可顯著降低UAER(尿白蛋白排出率)[18、19]。DN患者長期補充大劑量維生素C，可有效保護腎臟,延緩腎功能衰退的進展，具有一定的輔助治療價值。

　　6.3抗凝及抗血小板聚集有研究提示，應用抗血小板凝集藥物阿司匹林或雙嘧達莫能延緩部分糖尿病患者腎功能進展，具有減輕蛋白尿，保護腎功能作用。氯吡格雷通過抑制血小板聚集,降低人體血液粘度,增加紅細胞變形力,從而改善腎臟血液循環,降低腎小球蛋白濾過[20]。大劑量舒洛地特治療臨床DN患者，未發生出血事件，胃腸道副作用發生率與常規劑量舒洛地特組相比無明顯差異，而且取得了良好的降尿蛋白作用[21]。

　　6.4微循環保護劑前列地爾通過擴張血管，改善腎臟血流動力學，增加腎血流量，同時能抑制TXA2合成，抑制血小板凝聚，擴張微血管，減輕高凝狀態，防止腎小球的血栓形成，從而減少蛋白尿，防止腎小球硬化，改善腎功能[22]。較多的研究提示中成藥物，如銀杏制劑、丹參川芎嗪、川芎嗪等均可改善腎臟微循環，對腎功能起保護作用。

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