胰高血糖素樣肽—1的生物學及相關藥物研究

　　腸促胰素(incretin)的發現開啟了糖尿病治療的新篇章,早在上世紀60年代,Mcintyre N等[1-2]發現,口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射,證明了腸道對葡萄糖的調節作用,提出了“腸促胰素效應”(incretin effect)。而Perley等證實,這種“腸促胰素效應”所產生的胰島素占進食后胰島素總量的50%以上。腸促胰素由兩種多肽組成。一種命名為葡萄糖依賴性促胰島素多肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)(1-42)。另一種為胰高血糖素樣多肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)。T2DM腸促胰島素效應降低表現為對GIP的治療的抵抗[3]和進餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人減小。而注射GLP-1引起強大的胰島素分泌反應并使血糖正常化[4],因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個重要靶點。本資料僅就GLP-1的生物學及有關的藥物研究做一下介紹。

　　1?GLP-1的生理作用

　　釋放進入血液循環的GLP-1直接作用于胰島,以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素(insulin),主要通過以下幾方面發揮降糖作用。(1)GLP-1通過G蛋白激活腺苷酸環化酶(AC),使cAMP水平升高,促進胰島素基因的轉錄、胰島素的合成和分泌,并可刺激胰島β細胞的增殖和分化,抑制胰島β細胞凋亡,增加胰島β細胞數量[5]。作用于胰島α細胞,抑制胰高血糖素的釋放,作用于胰島δ細胞,促進生長抑素的分泌,而生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。(2)GLP-1作用于中樞神經系統,抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內容物排空,使人產生飽脹感和食欲下降,從而使體重減輕。(3)GLP-1對心血管的作用已吸引了極大注意力。降低血壓、改善脂質和內皮/心肌功能,而且有可能改善心血管疾病的預后。最新動物模型的數據表明,GLP-1的心臟保護和血管舒張作用(7-36)是不依賴于已知的GLP-1R,而是至少部分是由其代謝物GLP-1(9-36)介導的[6]。更令人興奮的是它對中樞神經系統的影響。最新的臨床前數據顯示了GLP-1的神經保護/神經營養功能,或許有可能停止/或逆轉中樞神經系統疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)的神經退行性疾病[7]。

　　2?GLP-1受體(GLP-1R)

　　GLP-1的生理功能主要是通過激活細胞表面的GLP-1受體(GLP-1R)而引發的。GLP-1是α-螺旋肽,通過與GLP-1R的細胞外多個接觸點結合并相互作用引起受體信號[8]。GLP-1R是B族G蛋白偶聯受體(GPCRs),包括N端區域和中心區域兩部分。GLP-1R的N端區域保存了α-β-βα蛋白質組成的3層折疊的B1級GPCRs,這種結構,簡稱為“胞外域”(ECD)。GLP-1R利用N-末端的胞外域(ECD)作為“親和力陷阱(affinity trap)”以識別并結合肽類配體[8]。GLP-1與受體結合過程可歸為兩步走:第1步是GLP-1的C端與受體N端結合,第2步則是N端與受體中心區域結合而激活受體。GLP-1的His7等殘基為其與受體結合的關鍵位點[9],而GLP-1R的N端的Trp殘基對配體的親和力有重要影響。

　　3?作用于GLP-1R的藥物研究

　　隨著腸促胰島素激素領域取得的重要進展及對GLP-1葡萄糖依賴性促胰島素的分泌和在2型糖尿病病理學中的作用的認識,以及天然的GLP-1被無處不在的蛋白酶DPP-4迅速降解的發現,導致了對DPP-4降解抵抗的GLP-1R激動劑和DPP-4活性的選擇性抑制劑作為治療藥物的研發。

　　3.1?GLP-1受體肽類激動劑

　　改善GLP-1類似物代謝特性的常見方法是在N-末端引入取代基團進行修飾以減少對DPP-4的靈敏度[10]。到目前為止,通過置換天然的GLP-1肽鏈中的氨基酸,以研發作用時間長的分子已取得了成功。艾塞那肽(exenatide)和利拉魯肽(liraglutide)已獲得多個政府監管機構批準上市用于治療T2DM。

　　艾塞那肽是一個39個氨基酸肽的GLP-1R激動劑,在細胞分析和與天然GLP-1受體競爭性結合研究中證明是充分有效的[11]。它較GLP-1有更長的作用時間,生物半衰期約為4 h。2005年4月,艾塞那肽以商品名Byetta成為第1個由美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療T2DM的GLP-1類似物。利拉魯肽這種分子,“脂肪酸衍生”策略被用來延長GLP-1在體內的作用。利拉魯肽的血漿消除半衰期為11~15 h[12]。利拉魯肽商品名Victoza,在2010年1月由FDA批準上市用于治療T2DM。

　　3.2?二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑

　　現在已研發的DPP-4抑制劑有西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)和利格列汀(linagliptin)。與GLP-1受體激動劑必須按時皮下注射不同,它們的共同特點是口服有效,因而倍受糖尿病患者的歡迎。

　　DPP-4抑制劑沒有GLP-1受體激動劑減緩胃排空、增加果腹感、促進適度減肥的作用[13]。可能是由于DPP-4抑制劑阻斷了多肽如GIP和神經肽Y的降解,以及對胃蠕動和中樞神經系統(CNS)對食欲的控制發揮相反的影響[14],故DPP-4抑制劑vildagliptin能顯著降低低血糖的發病率,老年患者(年齡>65歲)此作用更為明顯。從目前的臨床數據看,GLP-1類似物升高GLP-1水平、降低HbA1C和餐后血糖的效果很可能優于DPP-4抑制劑,并可較DPP-4抑制劑更有效地發揮延遲胃排空、減少熱量攝入和改善胰島功能等作用。

　　隨著腸促胰素,特別是胰高血糖素樣肽-1的生物學的進一步闡明,以及新的以胰高血糖素樣肽-1為靶點的藥物的不斷涌現,為糖尿病的治療產生了新的理念。血糖達標率低是全球面臨的共同難題,我國糖尿病患者中僅有不到1/3的人達標。世界范圍內大約80%的2型糖尿病患者糖化血紅蛋白無法控制在7%以內。原因是傳統降糖藥物不能有效地保護β-細胞,使得β-細胞分泌胰島素的功能逐漸減退。而以GLP-1為靶點的藥物能夠刺激胰島β細胞的增殖和分化,抑制胰島β細胞凋亡,增加胰島β細胞數量,促進胰島素的合成和分泌,因而可長期穩定的控制血糖水平,為糖尿病患者帶來了新的希望。

　　[參考文獻]

　　[1] Mcintyre N,Holdsworth CD,Turner DS.New interpretation of oral glucose tolerance[J].The Lancet,1964,2(7349):20-21.

　　[2] Elrick H,Stimmler L,Hlad CJ,et al.Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administr