膿毒癥相關(guān)性腦病的檢查和治療最新研究探究

　　摘要：膿毒癥相關(guān)性腦病(SAE)是由膿毒癥引起的一種彌漫性腦功能障礙，其特征為無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，臨床上主要表現(xiàn)為與膿毒癥有關(guān)的精神狀態(tài)及意識水平的改變。SAE早期的臨床表現(xiàn)沒有特異性，缺乏有效的診斷方法，導致患者住院時間延長、致殘率及病死率增加及出院后進一步的認知功能障礙。目前，SAE常用的輔助診斷方法包括意識狀態(tài)的評估、相關(guān)的生化檢查、神經(jīng)電生理及影像學檢查。該文對SAE的診斷及治療進展進行綜述，以期加深人們對SAE的認識，提高臨床上SAE的診斷及治療水平。

　　關(guān)鍵詞：膿毒癥; 膿毒癥相關(guān)性腦病; 腦電圖; 磁共振波譜分析; 經(jīng)顱多普勒超聲;

　　《中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志》1995年創(chuàng)刊，是由國家中醫(yī)藥管理局主管、中國中醫(yī)科學(研究)院基礎理論研究所主辦，以集中、快速反映我國中醫(yī)基礎理論研究最新成果、最新進展為特色的全國唯一一家中醫(yī)理論研究期刊。

　　膿毒癥是由感染誘發(fā)宿主反應失調(diào)引起的致命性器官功能障礙，膿毒癥及其相關(guān)并發(fā)癥是導致危重癥患者死亡的主要原因[1].膿毒癥相關(guān)性腦病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)是膿毒癥常見的并發(fā)癥之一，與膿毒癥患者的預后不良和長期認知功能障礙有關(guān)，也是危重癥患者中最常見的腦病類型。SAE的臨床表現(xiàn)多種多樣，目前缺乏統(tǒng)一的診斷標準。臨床上，重癥患者因鎮(zhèn)靜、機械通氣、應用肌松藥物等治療干預措施，導致SAE的發(fā)病率不同，從9%~71%均有報道[2,3].由于缺乏特異的早期診斷方法和特效的治療手段，SAE患者的病死率及相關(guān)并發(fā)癥的風險增加，給患者家庭及社會帶來極大的經(jīng)濟負擔。該文對SAE的臨床表現(xiàn)、意識狀態(tài)的評估、生化檢查、神經(jīng)電生理及影像學檢查和SAE的治療進展進行綜述，以期通過早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期有效的治療，降低SAE患者的病死率，減少住院時間，預防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生存率及生存質(zhì)量。

　　1 SAE的臨床表現(xiàn)

　　除了膿毒癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)，SAE的主要臨床表現(xiàn)為精神狀態(tài)的改變，尤其是意識水平和認知功能的改變。SAE可發(fā)生在膿毒癥早期或晚期：膿毒癥早期發(fā)生SAE的患者，其臨床癥狀不僅表現(xiàn)為全身炎癥反應綜合征和膿毒癥相關(guān)的癥狀，還表現(xiàn)為定向障礙、行為改變、注意力不集中、易怒等精神癥狀;膿毒癥晚期發(fā)生SAE的患者，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為認知障礙，有時表現(xiàn)為人格改變或抑郁狀態(tài)，更有可能表現(xiàn)為局灶性和全身性癲癇發(fā)作[4].SAE的臨床表現(xiàn)各種各樣，為能夠早期診斷SAE,需要進行神經(jīng)系統(tǒng)查體，排除中樞神經(jīng)的其他病變，然后將相關(guān)的評估量表及其他的輔助檢查結(jié)果作為SAE診斷的參考指標，最終達到早期診斷、早期治療的目的。

　　2 SAE意識狀態(tài)的評估

　　2.1 蒙特利爾認知評估量表

　　蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)是篩查認知功能障礙的一種工具，其特點為可行性，已被許多人所接受[5].針對急診患者，MoCA檢測內(nèi)容簡單、操作容易，且MoCA具有詳細的評分規(guī)則，醫(yī)師評估時間短，可迅速得出結(jié)果。目前，國際上廣泛推薦使用篩查認知功能障礙的量表是MoCA.SAE早期的臨床表現(xiàn)結(jié)合MoCA的自身特點，使利用MoCA評估膿毒癥患者的認知功能進而早期篩查SAE成為可能。當MoCA≥26分時為正常認知功能的患者，不考慮SAE的可能;當MoCA<26分時高度懷疑SAE.研究發(fā)現(xiàn)，MoCA篩查SAE時的特異度、靈敏度、漏診率分別為0.963、0.776、0.223,表明其特異度較好，靈敏度較差，漏診率較高，因此在臨床上依據(jù)MoCA測試結(jié)果評估存在認知功能障礙的膿毒癥患者時，應進一步評估是否存在SAE;評估不存在認知功能障礙的患者時，需要注意觀察患者病情變化，及時調(diào)整診治方案[6].MoCA對患者的理解能力和操作能力要求較低，可作為急診膿毒癥患者SAE的篩查工具。

　　2.2 重癥監(jiān)護室鎮(zhèn)靜和非鎮(zhèn)靜病人的意識狀態(tài)評估

　　鎮(zhèn)靜病人每日中斷鎮(zhèn)靜有助于評估患者的精神狀態(tài)，然而中斷鎮(zhèn)靜卻不一定使病人成功蘇醒，且許多情況下病人醒來時會伴隨焦慮，影響精神狀態(tài)的評估。中斷鎮(zhèn)靜時，病人發(fā)生昏迷或躁動不能歸因于SAE,可能由鎮(zhèn)靜藥物劑量累積或停用鎮(zhèn)靜劑所導致;許多氣管插管危重癥患者可能會自行拔管或與呼吸機同步不良，因此中斷鎮(zhèn)靜也并不總是可行的[7].

　　里士滿躁動-鎮(zhèn)靜量表(richmond agitation-sedation scale,RASS)可以評估危重癥患者的鎮(zhèn)靜程度及意識狀態(tài)水平[7],是一種可量化意識水平的觀察性量表。Han等[8]研究發(fā)現(xiàn)，除0分以外，RASS對譫妄的敏感性和特異性高，當RASS>+1或<-1分時，幾乎可以診斷譫妄。臨床上，對重癥患者常規(guī)行RASS評估是必要的，患者的RASS異常與6個月內(nèi)病死率增高相關(guān)[9].

　　格拉斯哥昏迷評分(glasgow coma score,GCS)在腦損傷評估中具有重要作用，為臨床評估意識障礙提供了一種實用的方法[10].GCS是評估SAE的有效工具，可用于SAE的診斷和預后，且SAE的死亡率與GCS的評分有關(guān)。對于鎮(zhèn)靜患者，采用RASS和GCS評估膿毒癥患者是否發(fā)生SAE,對預后具有一定的預測作用。

　　ICU意識紊亂評估法(confusion assessment method for the intensive care unit,CAM-ICU)可從意識狀態(tài)的突然改變或反復波動、注意力不集中、思維無序及意識水平改變等方面評估患者的認知功能。對于非鎮(zhèn)靜患者，可直接通過CAM-ICU方法評估其精神狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，當重癥護士采用CAM-ICU評估患者的精神狀態(tài)時，敏感性僅為41%~47%,特異性約為98%[7],提示臨床上應用CAM-ICU時，應注意加強相關(guān)人員的培養(yǎng)。

　　3 SAE相關(guān)的生化檢查

　　3.1 S100β

　　S100β是S100蛋白家族的成員，主要存在于星形膠質(zhì)細胞的細胞質(zhì)和細胞核中，只有在血腦屏障被破壞時才能進入血液[11].外周血中S100β是血腦屏障破壞的外周標記物，其濃度的變化與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。SAE患者的血清S100β明顯升高，說明S100β水平升高是SAE發(fā)生的一個危險因素;血清S100β診斷SAE效能強，可預測SAE相關(guān)的臨床預后[12].研究發(fā)現(xiàn)，S100β水平為0.131 μg/L時，診斷SAE的特異性為67.2%,敏感性為85.4%;S100β水平為0.197 μg/L時，可預測住院死亡率，其特異性為76.4%,敏感性為64.4%[13].S100β診斷SAE時敏感性較高，特異性不高，是因為其他細胞也可產(chǎn)生S100β，例如軟骨細胞、脂肪細胞和黑色素細胞，所以外周血中S100β的水平升高不一定都是由SAE導致的[14].雖然S100β是一種很有前途的生物標志物，但是利用S100β診斷SAE仍需進一步的研究[15].

　　3.2 神經(jīng)特異性烯醇酶

　　神經(jīng)特異性烯醇酶(neuron-specific enolase,NSE)是神經(jīng)損傷的特異性血清標志物之一。由于NSE主要局限于神經(jīng)元的細胞質(zhì)中，所以腦脊液或血液中的NSE濃度增加表明神經(jīng)細胞的結(jié)構(gòu)損傷。Streitburger等[16]研究發(fā)現(xiàn)，血清NSE與性別無相關(guān)性，與局部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)有關(guān)。腦組織損傷時，NSE被釋放到血液和腦脊液中，可作為SAE潛在的血清生物標志物，用于SAE的診斷和預后[14].目前國內(nèi)外研究證實，血清中NSE的濃度與腦脊液中NSE的濃度呈正相關(guān)，與急性腦損傷程度呈負相關(guān)，表面血清NSE可作為判斷腦損傷程度和評估預后的靈敏指標。NSE水平與急性生理和慢性健康評分II(acute physiology and chronic health evaluation II,APACHE II)的分值呈正相關(guān)。NSE水平越高，APACHE II得分越高，腦損傷程度越重[17].占凌輝等[18]研究發(fā)現(xiàn)，SAE患者的血清NSE水平明顯升高，提示血清NSE水平對評估SAE患者的神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度具有一定的臨床價值。馮清等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血清NSE水平的變化趨勢與腦損傷程度具有一定聯(lián)系，某些程度上可作為動態(tài)檢測SAE時的腦損傷標志物。在治療膿毒癥的過程中，NSE和S100β的水平均出現(xiàn)不同程度降低，在治療的第3天，腦損傷相關(guān)標志物NSE和炎性標志物白介素6(interleukin-6,IL-6)的水平均降低，可能是因為機體炎癥反應在治療中得到控制，使腦損傷程度減輕;馮清等[19]還發(fā)現(xiàn)腦損傷標志物NSE聯(lián)合炎性細胞因子標志物IL-6檢測更有利于SAE的診斷。

　　3.3 鈣結(jié)合蛋白A8

　　鈣結(jié)合蛋白A8(calcium-binding protein A8,S100A8)可以調(diào)節(jié)損傷相關(guān)分子模式的識別，在免疫應答中與相關(guān)的模式識別受體結(jié)合。研究表明，S100A8在炎癥發(fā)生中起著重要的作用[20].細胞外蛋白S100A8主要通過與細胞膜上Toll樣受體4 (TLR4)結(jié)合從而在細胞內(nèi)信號通路中發(fā)揮作用。腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6 (necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)是介導腫瘤壞死因子受體家族與白介素1受體/Toll樣受體家族相互作用的重要信號轉(zhuǎn)導因子。臨床研究發(fā)現(xiàn)，SAE患者外周血S100A8和TRAF6水平均升高，可能與SAE的嚴重程度有關(guān)，對SAE患者的預后具有預測作用;S100A8對SAE的診斷特異性較好、敏感性較弱，其可能是SAE診斷和預測SAE預后較好的生物標志物之一[20].

　　4 SAE相關(guān)的神經(jīng)電生理及影像學檢查

　　4.1 腦電圖

　　腦電圖(electroencephalogram,EEG)是識別SAE最靈敏的技術(shù)之一，作為一種有價值的輔助診查工具，即使在神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常的膿毒癥患者中，也可以發(fā)現(xiàn)SAE患者的腦電圖異常，表現(xiàn)為輕度彌漫性的可逆慢波。EEG中的一些變化，如周期性或節(jié)律性模式變化及特殊的θ和δ活性變化，主要與鎮(zhèn)靜患者的SAE有關(guān);而惡性三相波的發(fā)生、爆發(fā)抑制或腦電不活動模式不可能由鎮(zhèn)靜導致[4].EEG的變化與SAE的嚴重程度有關(guān)。老年患者，尤其是感染時間較長、GCS值較低的女性老年患者，在SAE加重期會出現(xiàn)EEG抑制，導致患者醫(yī)院內(nèi)病死率增加[21].研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者的ECG多表現(xiàn)為彌漫性抑制狀態(tài)，其抑制程度可以反映腦損傷的程度，腦電頻率的改變作為腦損傷的預警指標較為敏感，其振幅的下降常提示腦損傷程度加重[22].ECG反應缺乏與出院后1年內(nèi)的病死率增加有關(guān)[23].

　　4.2 經(jīng)顱多普勒超聲

　　經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler,TCD)可以檢測膿毒癥患者腦組織血液的灌注變化。腦灌注的改變在SAE的病理中發(fā)揮重要作用。SAE患者的腦血流量減少，腦血管阻力增加，而TCD可以無創(chuàng)實時監(jiān)測腦血流量變化，診斷SAE[4].有研究認為，TCD 不能直接測量腦血流量，但大腦中動脈的流速變化可以反映腦血流量的變化，TCD可以據(jù)此評價腦灌注[24].TCD也可評價血管搏動指數(shù)(pulsatility index,PI,腦血管阻力指標之一)的變化。SAE患者腦微循環(huán)改變的特征是灌注的微血管密度降低，而灌注的微血管密度降低與腦血管阻力的增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥最初24h內(nèi)測量的PI與SAE的臨床表現(xiàn)有關(guān)。PI值為1.3可作為臨床實踐中的一個臨界點，在膿毒癥早期，當PI>1.3時與SAE的臨床癥狀有關(guān);但在膿毒癥發(fā)病后72h測定的PI值與膿毒癥患者譫妄的發(fā)生無關(guān)[25].由于膿毒癥患者的腦灌注變化隨時間的變化不同，因此，TCD在SAE診斷中的應用仍需研究。

　　4.3 磁共振波譜分析

　　磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)作為一種無創(chuàng)性、非侵入性的技術(shù)，可以對活體組織內(nèi)的代謝化合物進行定量分析，顯示 N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)/肌酸(creatine,Cr)比值的變化。在膿毒癥大鼠的海馬體中發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，膿毒癥后6h組NAA/Cr比值明顯降低，與6h組比較，12h和24h組海NAA/Cr比值均明顯降低，通過研究膿毒癥大鼠的海馬體發(fā)現(xiàn)，海馬體的細胞凋亡率和NAA/Cr比值的下降一致，證明NAA/Cr比值與海馬體的細胞凋亡率相關(guān)[26].Sharshar等[27]研究證實，誘導海馬體中的細胞凋亡是腦功能障礙發(fā)病機制的重要組成部分。在膿毒癥小鼠中，腦MRS檢測到代謝組學的數(shù)量變化與觀察到的細胞凋亡率一致，這被認為是一種檢測膿毒癥大鼠腦損傷的合適的方法，可以作為早期SAE的診斷[26].研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥引起的腦損傷可通過磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)來記錄[28],MRI作為大腦微血管炎癥介導的并發(fā)癥的一種研究方法，已被廣泛地用于研究膿毒癥小鼠的腦并發(fā)癥，其成為檢測膿毒癥早期神經(jīng)損傷的一種有效工具[29].曾有案例報道，MRI檢查發(fā)現(xiàn)SAE患者發(fā)生廣泛腦部病變，在兩側(cè)基底節(jié)、丘腦、小腦、腦干和大腦等部位出現(xiàn)與SAE病理生理相關(guān)的異常表現(xiàn)[30],但關(guān)于MRI在SAE患者中臨床應用的相關(guān)報道很少。膿毒癥患者病情危重，很少能擺脫呼吸機及相關(guān)的輔助治療，不能離開重癥監(jiān)護病房，且MRI檢查時間長，需要特殊的環(huán)境，有時候還需要病人配合，因此SAE患者早期很少能通過MRI檢測出來。目前，MRI在SAE診斷中的應用大部分是與動物相關(guān)的研究，在臨床方面的應用是否可行并有效是一個急需解決的問題。

　　4.4 CT

　　CT(computed tomography,CT)頭顱掃描是排除顱內(nèi)病變的一種有效工具，神經(jīng)系統(tǒng)查體發(fā)現(xiàn)有相關(guān)顱內(nèi)病灶的患者應立即進行CT檢查。膿毒癥患者頭顱CT影像學中可以觀察到腦白質(zhì)的變化[31].SAE患者的CT表現(xiàn)各種各樣，主要表現(xiàn)為腦室、腦溝變窄甚至消失，白質(zhì)與灰質(zhì)邊界模糊不清等，與其他腦病的CT相比無特異性[32],目前利用CT診斷SAE有待商榷。

　　5 SAE的治療和展望

　　5.1 常規(guī)治療

　　常規(guī)治療主要是針對膿毒癥的一些治療方法，如積極尋找病因、控制炎癥反應、根據(jù)膿毒癥不同病程中的臨床表現(xiàn)給予相應的對癥治療等。對于疑似SAE的患者，在積極尋找腦病原因的同時，應根據(jù)臨床經(jīng)驗和藥敏結(jié)果及早應用有效的抗生素控制感染，減輕全身炎癥反應，降低對腦組織的損害。還應注意在疾病的發(fā)展過程中進行必要的器官支持治療，保護重要臟器，防止因其他器官的功能障礙進一步加重腦組織的損傷。

　　5.2 新的治療

　　SAE的病理生理特點比較復雜，目前針對SAE的新的治療研究主要集中在控制腦組織的炎癥反應、減輕腦組織氧化應激造成的損傷及增強腦組織的保護作用。最近發(fā)現(xiàn)，在褪黑素治療的SAE小鼠中，可通過控制全身炎癥反應和減輕氧化應激損傷提高SAE的生存率，還可通過恢復海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達改善異常的神經(jīng)行為，表明褪黑素對膿毒癥相關(guān)的器官損傷及大腦功能障礙有潛在的治療作用[33].人類胃腸道中定居的腸道菌群由各種微生物組成，其可通過腸道-微生物-大腦軸在大腦功能中發(fā)揮作用[34].研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者腸道菌群的組成發(fā)生改變，通過將健康群體糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，即糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)，可以重建新的腸道菌群，治療腸道及腸道外疾病[35].在關(guān)于SAE的實驗中，應用FMT可通過降低海馬區(qū)IL-6、TNF-α、IL-1β 的水平、減弱小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化，減少對腦組織的炎癥反應及免疫損傷，表明FMT可作為SAE的一種治療方法[35].目前由于倫理學方面的限制，F(xiàn)MT未應用于臨床，但為臨床和動物研究提供了新思路和新方法。但新的治療方法還未作為臨床上治療SAE的有效手段，關(guān)于SAE的治療方法有待進一步研究。

　　6 小 結(jié)

　　對于SAE的診斷，第一步排除中樞神經(jīng)直接感染導致的相關(guān)性腦病，根據(jù)既往病史排除頭部損傷所致的腦病、卒中性腦病、代謝性腦病、中毒性腦病及藥物干擾等疾病;第二步對疑似SAE的患者，先根據(jù)相關(guān)的評分量表對膿毒癥患者進行意識狀態(tài)評估，再選擇適宜、有效、經(jīng)濟的生化及神經(jīng)電生理和影像學檢查作為診斷SAE的臨床參考指標。雖然存在各種血清標志物及電生理檢查方法，但這些相關(guān)的輔助檢查缺乏足夠的特異性和敏感性，因此快速、簡潔、標準化的SAE的診斷工具仍是未來探索的目標。對于SAE的治療需進一步尋找從膿毒癥發(fā)生到腦組織損傷、腦功能障礙之間的聯(lián)系途徑，特異性地阻斷其中的某一步作為治療SAE的新方法。

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