眾多研究表明，遺傳因素在疾病治療反應的個體差異中起了重要作用因此，借助遺傳藥理學研究，可以使量體裁衣式的個體化醫學真正服務于患者。銀屑病局部治療藥物主要分為：維生素Ｄ類、焦油類、蒽類、潤膚類、糖皮質激素類、維Ａ酸類、細胞毒類以及其他類。此外，由于銀屑病光療法的療效也有涉及到遺傳因素，所以也于本文進行評述。

維生素Ｄ類

1.維生素Ｄ類簡介：維生素Ｄ類制劑和維生素Ｄ的結構類似，本身具有基本的鈣鹽平衡調節能力，因此被用于治療骨質疏松病人。然而，它的作用遠遠不止于此，在很多疾病中都有應用。如腫瘤、自體免疫性疾病、炎癥性疾病以及皮膚疾病。其中在皮膚疾病，已經觀察到維生素Ｄ類制劑對銀屑病患者有很好的療效。一般認為，維生素Ｄ類制劑抗銀屑病的作用主要是通過結合角質形成細胞內的維生素Ｄ受體（ＶＤＲ），接著和視黃醇Ｘ受體（ＲＸＲ）形成異源二聚體并結合相關轉錄因子，再與ＤＮＡ的維生素Ｄ效應元件（ＶＤＲＥ）結合調節轉錄，從而促進角質形成細胞的分化以及抑制其增殖。目前，局部用維生素Ｄ類制劑主要包括卡波三醇（Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）和卡西醇（Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ）軟膏，并以卡泊三醇應用居多。少數患者使用卡泊三醇軟膏后可能有暫時性的局部刺激，極少數患者可能發生面部皮炎，并且過量使用卡泊三醇可能導致血清鈣升高，停藥后可恢復正常。

2.維生素Ｄ類的遺傳藥理學：盡管維生素Ｄ類制劑在銀屑病患者有較好的療效，但存在較大個體差異，所以開展遺傳藥理學研究具有重要的臨床意義。目前，關于維生素Ｄ類制劑的研究主要集中在ＶＤＲ基因上，因為它是維生素Ｄ類制劑的直接作用靶點。ＶＤＲ為類固醇激素／甲狀腺激素受體超家族成員，本質上是一種配體依賴的核轉錄因子，位于人類染色體１２ｑ１３上，由９個外顯子組成。盡管已經有１４個轉錄本被報道，但大多數都產生經典的４２７個長度的氨基酸。陳等報道了ＶＤＲｍＲＮＡ的過表達和銀屑病人服用１ａ，２５－（ＯＨ）２Ｄ３的療效正相關。因此，這提示了ＶＤＲ基因的突變可能影響病人的藥物反應。

最常見的ＶＤＲ多態性位于翻譯起始區和３＇末端。主要包括外顯子２上的Ｆｏｋ１Ｆ突變，內含子８上的Ａｐａ１Ａ和Ｂｓｍ１Ｂ，外顯子９上的Ｔａｑ１Ｔ以及多聚尾Ａ區域的一個微衛星突變Ｐｏｌｙ（Ａ）Ｓ［１４］。研究表明，這些突變位點存在明顯的種族差異。例如，Ｆｏｋ１Ｆ等位基因，在高加索人群頻率為３４％，亞洲人群為５１％，非洲人群為２４％。盡管Ｆ等位基因編碼的蛋白短于ｆ等位基因３個氨基酸，但在功能上具有更高的轉錄活性，因此對配體具有更敏感的反應性；位于３＇末端區域的Ａｐａ１Ａ、Ｂｓｍ１Ｂ、Ｔａｑ１Ｔ和Ｐｏｌｙ（Ａ）Ｓ四種突變頻率分別如下：高加索人群為４４％、４２％、４３％和４１％；亞洲人群：７４％、７％、８％和１２％；非洲人群：３１％、３６％、３１％和２９％。此外，由于Ａｐａ１Ａ、Ｂｓｍ１Ｂ、Ｔａｑ１Ｔ和Ｐｏｌｙ（Ａ）Ｓ四種突變兩兩之間存在連鎖不平衡，所以一些研究進行了單倍型分析，以進一步觀察聯合作用對表型的影響［１５－１６］。另一個突變－１０１２Ａ＞Ｇ位于外顯子１ａ（轉錄起始區）。從位置推測，這個突變可能影響基因的調控。它編碼產生的蛋白可以和ＧＡＴＡ結合蛋白－３（ＧＡＴＡ－３）轉錄因子相結合（ＧＡＴＡ－３具有促進Ｔ細胞向Ｔｈ２細胞分化的能力）而影響Ｔ細胞的分化［１７］。來自人類基因組單體型圖計劃（ＨａｐＭａｐ）的數據顯示：Ｇ等位基因的頻率在美國猶他州人為３８％，漢族北京人為１％，肯尼亞人為１１％。一項涉及２０６個銀屑病人的研究中，Ｈａｌｓａｌｌ等通過單基因分析發現：Ｔａｑ１Ｔ等位基因和ＴＴ基因型與卡泊三醇的療效正相關（Ｐ＝０．０５和０．０３）；－１０１２Ａ＞ＧＡＡ基因型同樣增加卡泊三醇的療效（Ｐ＝０．０４）；在基因型聯合分析中，具有ＡＡＦＦ、ＡＡＴＴ和ＦＦＴＴ基因型的病人用藥后療效增加（Ｐ＝０．０３，０．００５和０．０１）。另一項由日本人指導的研究同樣認為Ｆｏｋ１Ｆ攜帶者增加卡泊三醇的治療效果（Ｐ＜０．０５）。然而，一個土耳其家系研究卻認為攜帶Ｔａｑ１Ｔ純合子的患者降低卡泊三醇的反應。此外，還有一些研究認為ＶＤＲ多態性和卡泊三醇的療效沒有相關性，不過他們的樣本量都不大。由于各研究結果的不一致，所以對于維生素Ｄ類制劑的療效和ＶＤＲ多態性的相關性仍有待于進一步研究。

焦油類

1.焦油類簡介：焦油類制劑是由植物或礦物干餾提取，含有多種多環芳烴類化合物，如萘、苯、酚等。焦油類制劑通過抑制ＤＮＡ合成，減低細胞核的有絲分裂時間而發揮抗細胞增殖，并且具有致光敏的作用。粗制煤焦油是焦油制劑的一種，臨床上治療銀屑病以此種劑型療效最好。焦油制劑和長波紫外光（ＵＶＡ）聯用對銀屑病有更好的療效。另外，對于其他制劑無效或有反應卻不能應用的患者，焦油制劑仍然具有很好的適用性。焦油制劑的副作用比蒽類及皮質類固醇少，主要包括：臟、刺激、有異味、毛囊炎、痤瘡、變應性接觸性皮炎、光毒性等。

2.焦油類的遺傳藥理學:焦油類制劑含有致癌成分，其代謝在人體主要經谷胱甘肽Ｓ轉移酶（ＧＳＴＭ１）進行脫毒。ＧＳＴＭ１屬于谷胱甘肽Ｓ轉移酶（ＧＳＴｓ）超家族，主要在肝臟中表達，為體內生物轉化Ⅱ相轉移酶，并通過直接結合于多環芳烴類化合物或通過與還原型谷胱甘肽結合而發揮解毒功能。ＧＳＴＭ１定位于人類染色體１ｐ１３．３，有８個外顯子，編碼２１９個氨基酸，具有高度的多態性，正常人群中就存在其編碼基因完全缺失的多態，如ＧＳＴＭ１＊０。ＧＳＴＭ１＊０又被稱為ＧＳＴＭ１ｎｕｌｌ，該突變是由于基因組中大片段的序列缺失而導致ＧＳＴＭ１整個基因的缺失。由于缺失純合子攜帶者體內沒有ＧＳＴＭ１蛋白的表達，因此導致機體對化學致癌物的解毒功能下降或喪失，從而使得個體患腫瘤的危險性增加［２４］。在不同種族，ＧＳＴＭ１＊０基因型頻率跨度較大。它在歐洲人群為３８％～６７％；亞洲人群為３３％～６３％；非洲人群為２２％～３５％［２５］。一項研究表明，和ＧＳＴＭ１＊０非攜帶者相比，ＧＳＴＭ１＊０攜帶者尿１－羥基芘（一個用于衡量致癌物多環芳烴暴露程度的生物標記）的值具有明顯增加趨勢；對煤焦油制劑中的多環芳烴化合物含量標準化后再次進行比較，ＧＳＴＭ１＊０攜帶者其值達到非攜帶者的２倍（Ｐ＜０．０５）。這似乎提示了銀屑病ＧＳＴＭ１＊０攜帶者具有更高的基因毒風險，因此這類患者應當盡可能避免使用焦油制劑。然而，考慮到以下因素，這個突變的臨床實際意義仍需要進一步的研究來證實：（１）這項試驗僅有１５個受試者，樣本量太小；（２）缺乏類似的重復性試驗；（３）仍然沒有確切的依據來證明焦油制劑的應用和致癌性相關聯。