青篙素獲得諾貝爾獎后中藥對經(jīng)濟市場的影響

　　據(jù)諾貝爾獎官網(wǎng)的最新消息，瑞典斯德哥爾摩當(dāng)?shù)貢r間5日中午11時30分，2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎在當(dāng)?shù)氐目_琳斯卡醫(yī)學(xué)院揭曉，愛爾蘭醫(yī)學(xué)研究者威廉·坎貝爾、日本學(xué)者SatoshiOmura以及中國藥學(xué)家屠呦呦榮獲了該獎項。屠呦呦，成中國獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎第一人。對此也引起各行業(yè)的熱論。

　　外行看熱鬧。2015年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎公布后，外界探討比較多的是，青蒿素的研究成果究竟屬于個人還是集體。

　　內(nèi)行看門道。一只新藥，從研發(fā)、申請專利、藥品開發(fā)、藥品的推廣，涉及制度、管理、團隊等方面的大小事務(wù)，青篙素雖是中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)和提取，但是因為專利制度建設(shè)的滯后，以及藥企生產(chǎn)條件的薄弱，只能將青蒿素藥品國際銷售權(quán)拱手讓人。

　　無論是外行，還是內(nèi)行，都不得不接受這樣一個尷尬的現(xiàn)實：青蒿素是中國人發(fā)明的，青篙素原料是中國企業(yè)絕對控制，但是，“在青蒿素產(chǎn)業(yè)鏈的最頂端，難見中國企業(yè)的身影”。

　　中國人對諾獎是有情結(jié)的，無論是在學(xué)術(shù)界，還是資本市場。

　　10月8日，國慶節(jié)后第一個交易日，A股市場大漲，生物醫(yī)藥板塊毫無懸念地成為領(lǐng)漲板塊。與中國科學(xué)家屠呦呦獲得諾貝爾獎相關(guān)復(fù)興醫(yī)藥、昆藥集團的“屠呦呦概念股”更是全線漲停。

　　青蒿素從最早的發(fā)現(xiàn)，到研制，再到知識產(chǎn)權(quán)的歸屬，由于是特定歷史階段的科研成就，這份榮耀來得有些遲，但足以告慰那些一直堅持科學(xué)原創(chuàng)精神的研究學(xué)者們。對資本市場來說，在最初的股價刺激過去之后，冷靜審視青蒿素市場的價值潛力，或許不如想象中那般美好。

　　一份遲來的榮耀

　　“就這點兒事，到現(xiàn)在都幾十年了。”屠呦呦10月6日在家中沐浴時，得知自己獲獎，乍聽，還以為是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院頒發(fā)的華倫·阿爾波特獎

　　北京時間10月5日下午5點30分，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，中國藥學(xué)家屠呦呦與另外兩名海外科學(xué)家分享了今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。屠呦呦多年從事中藥和中西藥結(jié)合研究，突出貢獻是創(chuàng)制新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素。

　　屠呦呦，1930年12月30日生，藥學(xué)家，中國中醫(yī)研究院(現(xiàn)更名為中國中醫(yī)科學(xué)院)終身研究員兼首席研究員。1955年，畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院(后改名為北京醫(yī)科大學(xué)，現(xiàn)為北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部)藥學(xué)系。

　　屠呦呦是10月6日通過電視新聞得知自己摘取諾獎的消息，據(jù)說當(dāng)時這位耄耋老者正在家中沐浴，乍聽，還以為是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院頒發(fā)的華倫·阿爾波特獎。

　　“就這點兒事，到現(xiàn)在都幾十年了。”老太太的第一反應(yīng)非常淡然，這能夠與她在2011年同樣因“青蒿素”獲得美國拉斯克獎的表態(tài)聯(lián)系起來。

　　2011年9月23日，國際醫(yī)學(xué)大獎——美國拉斯克獎將其2011年臨床研究獎授予中國中醫(yī)科學(xué)院終身研究員屠呦呦，以表彰她為挽救數(shù)百萬瘧疾患者所作的巨大貢獻。這是拉斯克獎設(shè)立65年來首次授予中國科學(xué)家。

　　“這個榮譽不僅僅屬于我個人，也屬于中國科學(xué)家群體。”彼時，屠呦呦在接受記者專訪時說，“這是軍民大聯(lián)合的項目，大家都是很協(xié)作、不分你我的。這是屬于中醫(yī)藥集體發(fā)掘的一個成功范例，是中國科學(xué)事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個榮譽。”

　　事實確是如此，“青蒿素”是30年前那群默默無名科學(xué)工作者共同的“孩子”。

　　一滴乙醚的秘密

　　之前，研究人員用水煮法和乙醇提取青蒿素，但效果低且不穩(wěn)定，而屠呦呦打破了提取青蒿中抗瘧有效成分的瓶頸，提出了用乙醚提取青蒿中有效成分的方法

　　20世紀60年代初，因瘧疾原蟲對奎寧類藥物產(chǎn)生抗藥性，全球瘧疾疫情難以控制。當(dāng)時，美越交戰(zhàn)，美國不惜投入大量財力人力，篩選出20多萬種化合物，最終也未找到理想的抗瘧新藥。越南則求助于中國。

　　1967年，中國集中全國科技力量，聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥。由國家科委與總后勤部牽頭，組成“瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組”。1967年5月23日在北京召開“全國瘧疾防治研究協(xié)作會議”。作為一個秘密的軍事科研任務(wù)，“523”成了當(dāng)時研究防治瘧疾新藥項目的代號。資料顯示，該項目動用了超過60家科研機構(gòu)及大約500名科學(xué)家，屠呦呦1969年1月參加到項目中。

　　青蒿素是一種菊科植物，最早見之于馬王堆三號漢墓出土(公元前168年左右)的帛書《五十二病方》，其后在《神農(nóng)本草經(jīng)》、《大觀本草》及《本草綱目》等均有收錄。在后來幾個世紀的古代文獻中也都有提及。

　　上世紀六七十年代的中國，全國幾乎所有的科研工作都處于停頓癱瘓狀態(tài)，研究條件很艱苦。為了確定藥物對人類的有效性，屠呦呦和研究組的成員甚至充當(dāng)了第一批志愿者，以身試藥。

　　在搜尋整理了一系列草藥和民間偏方后，屠呦呦受古代文獻《肘后備急方》中：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”的啟發(fā)，想到用沸點較低的乙醚制取青蒿提取物。經(jīng)過190多次失敗后，終于用乙醚制取的191號樣品，對鼠瘧猴瘧的抑制率達到了100%。

　　屠呦呦和她的團隊在上世紀70年代首次研發(fā)了可以最大限度地提高產(chǎn)量和療效的新型提取工藝。隨后，青蒿結(jié)晶的抗瘧功效在其他地區(qū)得到證實。“523項目”辦公室將青蒿結(jié)晶物命名為青蒿素，作為新藥進行研發(fā)。

　　一項丟失的銷售權(quán)

　　1994年，諾華制藥獲得了青蒿素的國際銷售權(quán)，現(xiàn)在，諾華供應(yīng)的青蒿素藥物占全球80%

　　屠呦呦獲獎之后，外界一度以為，這份榮耀也屬于中藥，但冷靜之后發(fā)現(xiàn)，這并不是中藥的勝利。

　　青蒿素和中醫(yī)藥的聯(lián)系非常緊密，但是它的研發(fā)過程與傳統(tǒng)的“煎煮熬”完全不同，而是用現(xiàn)代藥理學(xué)和化學(xué)的方法取得，因此，在CFDA的批文中，青蒿素屬于化藥。

　　化藥素來都是西方的天下，即便是在青蒿素這劑藥也是如此。整個青蒿素研制的過程，也是知識產(chǎn)權(quán)制度缺陷的一個典型案例，這也最終導(dǎo)致“諾獎歸華，而青蒿素卻屬于外國人”的現(xiàn)狀。

　　事實上，青蒿素的發(fā)明權(quán)歸屬就曾經(jīng)過一場曠日持久的“爭奪戰(zhàn)”。

　　兩個月前離世的中國工程院院士、天津大學(xué)教授沈家祥為此付出了巨大的努力。

　　據(jù)報道，1976年，項目組得到某國科學(xué)家正在分離蒿屬植物類似物質(zhì)的信息，以為與我國正在研究的青蒿素相同。在我國當(dāng)年沒有專利及知識產(chǎn)權(quán)保護法規(guī)的情況下，為了搶在外國人前面發(fā)表論文，表明青蒿素是中國人的發(fā)明，1977年《科學(xué)通報》第22卷第3期以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”的名義，首次發(fā)表了青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)及相對構(gòu)型的論文，將青蒿素的結(jié)構(gòu)完全公諸于眾。

　　隨后，一篇篇由中國科技工作者個人署名的青蒿素論文陸續(xù)發(fā)表，將青蒿素的抗瘧功效向全世界展露無遺，使青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗瘧作用有機地串聯(lián)起來。1979年在《中華醫(yī)學(xué)雜志》英文版上發(fā)表的另一篇論文，更是公開了實驗研究和臨床研究的全部數(shù)據(jù)。而中國的知識產(chǎn)權(quán)制度是在1985年才建立起來的，這也讓青蒿素的研究數(shù)據(jù)在此后的十年里不斷被竊取。

　　上世紀80年代，沈家祥出任中國駐世界衛(wèi)生組織的代表。他覺察到了其中的問題。在沈家祥等人的穿針引線下，中國與世界衛(wèi)生組織(WHO)就青蒿素的開發(fā)生產(chǎn)展開了長達6年的三輪國際合作。期間，由WHO的瘧疾化療學(xué)術(shù)工作組(SWG-CHEMAL)委派專家訪華，先后參觀了北京、上海、桂林、廣州的有關(guān)科研單位和藥廠，并就中國與WHO開發(fā)研究項目的技術(shù)要求和資助問題初步達成合作協(xié)議。

　　按照國際慣例，新藥在國外注冊前必須要有一個公認的法定機構(gòu)派員對生產(chǎn)廠的生產(chǎn)條件和生產(chǎn)管理進行實地考察并做出評語，即GMP檢查。遺憾的是，中國的兩個生產(chǎn)車間均不符合GMP要求，合作亮了“紅燈”。

　　1989年4月，SWG-CHEMAL抗瘧藥學(xué)術(shù)研討會在北京召開，會議的具體負責(zé)人是沈家祥。就是這次會議，揭開了全球青蒿素類復(fù)方藥物研究的序幕。

　　銀河證券分析報告稱，1994年，原始專利持有人中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院將青蒿素類復(fù)方藥物的國際銷售權(quán)出售給了瑞士公司汽巴-嘉基(諾華制藥的前身)，這份協(xié)議的有效期為20年。作為回報，諾華制藥同意從中國采購其抗瘧藥物的原料藥，并且每年支付給中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院相當(dāng)于該藥海外銷售收入4%的使用費。

　　1999年，諾華成為全球第一家推出固定劑量青蒿素類復(fù)方或聯(lián)合用藥(ACT)的制藥公司，該藥被命名為復(fù)方蒿甲醚(蒿甲醚-本芴醇)。中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)第一款青蒿素類復(fù)方或聯(lián)合用藥(ACT)時的合作伙伴——昆明制藥廠(即現(xiàn)在的昆藥集團)則成了諾華的原料藥供應(yīng)商。

　　2001年，世衛(wèi)組織(WHO)建議以復(fù)方青蒿素抗瘧藥物代替單方青蒿素藥物，因為當(dāng)時沒有一家中國制藥公司符合世衛(wèi)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)，諾華成為當(dāng)時惟一合格的供應(yīng)商，同時又形成了自身的復(fù)方青蒿素衍生專利。現(xiàn)在諾華供應(yīng)的青蒿素藥物占全球80%。而中國的原料藥企業(yè)則只能依附其生存。

　　一條無奈的商路

　　一方面，長期以來，中國青蒿素原料藥的出口很大程度上受兩大制藥廠商—瑞士諾華和法國賽諾菲，另一方面，近年來，印度藥企低價競爭，中國企業(yè)腹背受敵

　　再來看看，相關(guān)中國藥企的生存狀態(tài)。

　　目前，根正苗紅的屠呦呦概念股有6只：昆藥集團、復(fù)星醫(yī)藥、浙江醫(yī)藥、新和成、華潤雙鶴、白云山。

　　復(fù)星醫(yī)藥2004年收購了桂林南藥，其生產(chǎn)的青蒿琥酯于2010年正式通過WHO-PQ認證，在WHO建議的5個復(fù)方中有3個包含青蒿琥酯，創(chuàng)新藥品Artesun(注射用青蒿琥酯)為全球首創(chuàng)，已經(jīng)成為WHO強烈推薦的重癥瘧疾治療首選用藥。2014年，復(fù)星青蒿琥酯類藥物銷售額超過人民幣2億元。

　　昆藥集團為諾華蒿甲醚原料的供應(yīng)商，并且擁有蒿甲醚針劑的生產(chǎn)批文，9月29日昆藥完成對華方科泰的收購后獲得雙氫青蒿素哌喹片等青蒿素類產(chǎn)品，同時在原料藥領(lǐng)域，公司青蒿草的種植面積達到10萬畝，青蒿素、蒿甲醚產(chǎn)能均超過100噸。目前昆藥蒿甲醚針劑及雙氫青蒿素哌喹片(科泰復(fù))都正在申請WHO-PQ認證。

　　浙江醫(yī)藥則是諾華Coartem(蒿甲醚+本芴醇)的組分本芴醇的供應(yīng)商，有蒿甲醚原料批文;新和成具有青蒿琥酯制劑和原料、雙氫青蒿素制劑批文;華潤雙鶴具有雙氫青蒿素制劑批文;白云山也有青蒿素批文。

　　不過，從短期的股價來看，中國的藥企可能無法成為市場的勝利者，因為整體市場發(fā)展受制于海外企業(yè)。

　　西南證券醫(yī)藥行業(yè)分析師朱國廣在其報告中分析，由于抗瘧藥的銷售市場主要在非洲等經(jīng)濟欠發(fā)達國家和地區(qū)，這些國家本身需求能力有限，供給來源主要來自于WHO的統(tǒng)一發(fā)放，而國內(nèi)的藥品要銷售出去又幾乎得依靠代理，層層倒手之后藥價已經(jīng)大幅提高，因此，WHO采購為青蒿素類藥物放量的主要途徑。

　　“長期以來，中國青蒿素原料藥的出口很大程度上受兩大制藥廠商—瑞士諾華和法國賽諾菲，因為這兩家公司是聯(lián)合國指定的青蒿素制劑供應(yīng)商，取得了WHO的PQ認證。”昆藥集團此前的公告也提及，國內(nèi)雖有幾十家公司生產(chǎn)青蒿素原料藥，但基本無權(quán)直接出口青蒿素制劑。

　　媒體報道稱，“全球抗瘧藥公立采購市場至今仍然由瑞士諾華、法國賽諾菲等跨國公司占據(jù)，中國企業(yè)只能當(dāng)原料提供商，為外企貼牌生產(chǎn)，或者付出高昂的營銷代價在私立市場取得一席之地。全球抗瘧藥市場中，公立市場占70%，私立市場只占30%。”

　　目前有2家跨國公司(瑞士諾華、法國賽諾菲)和5家印度公司以及桂林南藥共8家企業(yè)的口服抗瘧藥青蒿素類復(fù)方或聯(lián)合用藥(ACT)，通過世衛(wèi)組織藥品預(yù)認證。

　　值得注意的是，近年來，印度低價競爭和化學(xué)合成領(lǐng)域的雙重壓力讓中國企業(yè)腹背受敵。朱國光表示，國內(nèi)企業(yè)欲在青蒿素領(lǐng)域獲得突破，就必須實現(xiàn)制劑的放量。

　　一個窄小的市場

　　在屠呦呦獲得諾獎之前，青蒿素市場的關(guān)注度極低，如今雖聲名鵲起，但從市場規(guī)模來看，青蒿素的規(guī)模很小

　　根據(jù)WHO統(tǒng)計，全球32億人處于罹患瘧疾的危險中，2013年約有1.98億瘧疾病例和58.4萬死亡病例，90%瘧疾發(fā)生在非洲。

　　青蒿素由于生物利用度偏低，現(xiàn)在主要使用其衍生物作為原料藥品，其衍生物主要是蒿甲醚、青蒿琥酯、二氫青蒿素、蒿乙醚，統(tǒng)稱為青蒿素類抗瘧藥。

　　非洲地區(qū)的青蒿素類藥品主要由WHO同意采購發(fā)放，若按2013年瘧疾病例數(shù)計算，復(fù)方青蒿素藥品需求量約2億人份，按平均每人份2美元成本計價，西南證券估算，全球青蒿素類藥品市場容量約4億美元。

　　自2000年以來，瘧疾死亡率在全球降低47%以上。綜合數(shù)據(jù)來看，全球青蒿素藥品市場容量處于收縮狀態(tài)。

　　從投資的角度來說，中國企業(yè)市場占有率并不高，在低基數(shù)的情況如果進一步拓展市場占有率，個股投資仍具有一定前景。

　　朱國光認為，屠呦呦獲獎有可能為國內(nèi)企業(yè)打破目前在青蒿素市場上的窘境提供了希望。

　　而從更高層來看，齊魯證券醫(yī)藥行業(yè)分析師孫建認為，在為中藥現(xiàn)代化研究取得如此國際認可感到自豪的同時，我們認為此刻更應(yīng)給予目前以中藥化學(xué)成分為核心的中藥新藥、質(zhì)量標準提升研究的認可，更多地關(guān)注目前優(yōu)秀中藥在臨床上的表現(xiàn)。

　　醫(yī)學(xué)論文發(fā)表期刊雜志推薦：

　　《現(xiàn)代消化及介入診療》原名為《現(xiàn)代消化及內(nèi)鏡雜志》，經(jīng)廣東省科委、新聞出版局批準。本刊系國家科技部批準，廣東省衛(wèi)生廳主管、廣東省醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)交流中心主辦、南方醫(yī)科大學(xué)(原第一軍醫(yī)大學(xué))南方醫(yī)院消化疾病研究所承辦的學(xué)術(shù)性醫(yī)學(xué)期刊。國內(nèi)刊號 CN：44-1580/R 國際刊號 ISSN：1672-2159。

　　市場經(jīng)濟論文發(fā)表期刊推薦：

　　《改革與戰(zhàn)略》經(jīng)國家新聞出版總署批準，由廣西社會科學(xué)界聯(lián)合會主辦，主要刊發(fā)在改革與經(jīng)濟社會發(fā)展戰(zhàn)略方面有獨到見解的研究文章，國內(nèi)外公開發(fā)行，是國內(nèi)有重要影響的經(jīng)濟綜合類期刊，全國中文核心期刊(經(jīng)濟類)。國內(nèi)刊號CN：45-1006/C， 國際刊號ISSN：1002-736X

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