近年來，TLRs在皮膚病中的作用也越來越受到關注，尤其是感染性皮膚病、過敏性皮膚病和自身免疫性皮膚病。

TLRs的分子結構特點及其信號轉導通路

1.TLRs的分子結構特點:TLRs是細胞膜表面Ⅰ型跨膜蛋白，由富含亮氨酸重復序列的胞外區、單一跨膜區和胞內區3部分組成。胞外段識別病原體及其產物，其結構差異大，主要包括十幾至二十幾個串聯的富亮氨酸重復基序，其間有非亮氨酸重復基序(LRR)序列分隔，亮氨酸重復基序一般由24個氨基酸組成，主要是有利于促進蛋白質間的相互黏附，因而認為可用來識別病原體及其產物。近年來的研究發現了許多TLR的配體，這些配體中絕大多數屬于PAMP(病原體相關分子模式)，而一些非PAMP和PAMP一樣也可誘導炎癥反應等宿主防御反應。當然，不同的受體通過不同的配體激活，如TLR2主要識別肽聚糖、脂磷壁酸、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白/脂肽、細菌DNA、支原體的巨噬細胞活化脂肽，TLR3主要識別雙鏈RNA，TLR4主要識別脂多糖、人類和衣原體的熱休克蛋白60，TLR5主要識別細菌鞭毛蛋白，TLR9則主要識別細菌DNA中的以甲基化胞嘧啶鳥嘌呤為基元構成的特定核苷酸序列結構(CpG)基序。TLRs胞內區由羧基端長短不同的短肽和與IL－1R同源的區域組成，被稱為Toll樣受體/IL－1同源結構域(Toll/IL－1receptorhomolo-gousregion，TIR)［6］，最近發現IL－18受體亦具類似胞內段結構，胞內區是信號轉導的核心元件。TLRs主要分布于淋巴組織、白細胞和單核巨噬細胞等細胞表面，不同的TLRs在非淋巴組織也有不同程度的表達。TLRs精細的結構與廣泛的表達是其發揮生物學作用的必要條件。

2.TLRs的信號轉導通路:目前研究發現，TLRs的胞內信號轉導途徑至少有兩條［7］，髓樣分化因子MyD88(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)依賴途徑;TLRs介導的主要是經過MyD88轉導的信號途徑，稱MyD88依賴途徑，其他則稱作MyD88非依賴途徑。目前研究較多的是MyD88依賴途徑，PAMPs作用于TLRs，信號經胞內段的TIR結構域與MyDB8結合，MyD88進一步與IL－1受體相關激酶(IRAK)的死亡結構域作用，磷酸化的受體相關激酶與另一接轉蛋白腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)形成復合物;TRAF6通過接轉蛋白TAB激活激酶TAK－1，進而作用于κB與核因子κB(NF－κB)，NF－κB的激活可導致若干促炎細胞因子的合成與釋放。TRAF6還可通過另一途徑，作用于MAP激酶MEKK－1(mitogenandextracellularkinasekinase－1，MEKK－1)，經p38激活Jun/Fos，最終均可激活免疫應答基因［8，9］。非MyD88依賴途徑銜接的蛋白包括TRIF(TIR－domaincontainingadaptorinducingIFN－β)和TRAM(TRIF－relatedadaptormolecul)，TRIF是TLR3和TLR4信號傳導所必需的銜接蛋白，能誘導轉錄因子和干擾素調節因子3(IRF－3)，以及隨后樹突狀細胞的成熟和活化［10，11］。MyD88依賴途徑中主要涉及TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR9等。而TLR3和TLR4介導的干擾素調節因子3的活化主要是通過MyD88非依賴性的方式。

TLRs在皮膚病中的作用

1.感染性皮膚病

1)細菌感染性皮膚病當外界病原微生物如革蘭陽性菌、革蘭陰性菌等通過皮膚侵襲入機體時，皮膚中的單核巨噬細胞、樹突狀細胞等通過其表面表達的TLRs與病原體的PAMP結合刺激后，合成并釋放IL－1、IL－6、IL－8、IL－2、TNF－α、IFN－γ等大量細胞因子及抗菌肽防御素(HBD)，在早期殺滅病原微生物，發揮機體的防御屏障功能。此外，TLR的活化可誘導一氧化氮合成酶的轉錄活性，產生一氧化氮，觸發胞內殺菌機制，使細菌感染的巨噬細胞凋亡，通過細菌在入侵部位的局部死亡限制細菌的擴散。Krutzik［12］等發現TLR2/1的異質二聚體被麻風分支桿菌激活，結核樣型麻風患者皮損處TLR1及TLR2高表達;相反瘤型麻風皮損處TLR1和TLR2表達缺失，表明TLRs主要在結核樣型麻風中起作用。Kang等［13］分別比較了瘤型麻風患者、結核樣麻風患者和正常人的TLR2構象，發現結核樣麻風患者和正常人的TLR2的構象未發生突變，TLR2的構象突變僅發生在瘤型麻風患者，這提示TLR2的突變使得機體易患瘤型麻風。并發現TLR2突變的瘤型麻風患者外周血單核細胞分泌IL－2、IL－12、IFN－γ和TNF－α的能力下降，這也是瘤型麻風細胞免疫反應低下的原因之一。

2)病毒感染性皮膚病人漿細胞型樹突狀細胞(pDC)膜表面表達的TLR7、TLR9接受病毒PAMP刺激后，產生Ⅰ型干擾素(IFNα/β)，Ⅰ型干擾素是抗病毒作用的重要效應物質，Dai等［14］研究發現，脂多糖以及單純皰疹病毒均能上調pDC的干擾素調節因子－7基因的表達，并且干擾素調節因子－7基因的上調與核因子－κB的激活有關。Ash-kar［15］等發現將CpG－ODN(寡核苷酸)導入生殖道黏膜不僅能趨化大量的炎癥細胞到黏膜下，而且能抑制局部2型單純皰疹病毒的復制，表明CpG－ODN能通過TLR(TLR3、4、9)引起局部強烈的先天免疫并呈現有效的抗病毒免疫效應。Wenzel等［16］證實咪喹莫特主要通過TLR7介導Ⅰ型干擾素的生成，從而發揮抗病毒效應。這些TLRs重要的生物學作用為抗病毒治療提供了一條新思路。

3)真菌感染性疾病目前，白念珠菌和曲霉菌的TLRs在固有免疫機制中的作用研究比較深入，真菌菌壁上的葡聚糖、甲殼素和多種菌壁酶等有可能是PAMP，TLR2、TLR4和TLR6與其結合，通過MyD88途徑激活巨噬細胞的核因子－κB的轉錄。近年來，由念珠菌屬引起的人類皮膚黏膜感染正在逐漸升高，病情嚴重者可以累及全身各系統。國外已有研究證明:TLR2和TLR4在宿主抗白念珠菌機制中起重要作用，TLR2和TLR4基因敲除的鼠對白念珠菌的易感性明顯增加［17，18］。Vander等［19］研究顯示外周血單核細胞通過不同的TLRs誘導產生不同的細胞因子，白念珠菌的孢子由TLR4介導產生IFN－γ，菌絲由TLR2介導產生IL－10。這提示TLRs不僅參與真菌識別，而且白念珠菌的不同形態由不同的TLRs傳導炎癥信號通路，引起機體的不同反應，并推測TLR可能與白念珠菌菌絲的免疫逃逸有關。目前研究已證實TLR2和TLR4在樹突狀細胞識別曲霉過程中起到重要作用，TLR2和TLR4基因敲除的鼠對曲霉菌易感性增加，且MyD88缺陷的小鼠對曲霉菌的易感性也增強，同時中性粒細胞的吞噬能力受損，這提示MyD88依賴性TLR途徑在曲霉菌的固有免疫中發揮著重要的作用［20］。曲霉的分生孢子可通過TLR2和TLR4刺激人單核細胞產生促炎性細胞因子TNF－α及IL－1的分泌，而菌絲中能通過TLR2刺激單核細胞產生這些細胞因子，由此推測曲霉菌絲可能通過TLR逃避固有免疫系統識別，而該菌體在感染中的表型轉換則可能是它的一種逃避機制［21］。