解熱鎮痛藥在兒科中的合理應用

　　全球的患者有1/3是死于不合理用藥，而不是疾病本身。我國現有<14周歲的兒童約4億，發熱是小兒疾病最常見的癥狀之一，所以解熱鎮痛藥的合理應用是兒科醫生面臨的一個重要的課題。現就解熱鎮痛藥的分類、兒童的生理特點、兒童解熱鎮痛藥的體內代謝特點、合理應用解熱鎮痛藥等問題闡述如下：

　　1解熱鎮痛藥的分類

　　本類藥物按結構可分為四大類， 水楊酸類、乙酰苯胺類及吡唑酮類和其他有機酸類。作為非處方藥是以解熱或鎮痛為目的。僅限于口 服與外用。其活性成分可分為兩類，一類可以單獨應用，另一類僅作為配制復方制劑，不能單獨應用。可單獨應用的活性成分包括：阿司匹林及其衍生物，對乙酰氨基酚，布洛芬，雙氯芬酸(僅限外用)，吲哚美辛(僅限外用)。限用于復方，不可以單獨應用的活性成分包括：咖啡因，氨基比林，非那西丁，異丙氨替比林[1]。

　　2兒童的生理特點

　　處于不同發育階段的兒童有不同的生理特點，根據小兒解剖生理特點，可將小兒分為6期：①胎兒期：此期從受精卵形成至小兒出生為止，共40周，此期是胎兒發育十分重要的階段，各組織器官處于形成階段，許多藥物可致胎兒的器官損害和胎兒死亡;例如阿司匹林， 孕婦大劑量服用可致胎兒畸形，如腦積水、先天性心臟病、軟骨發育不全、先天性髖關節脫位等，亦可引起胎兒動脈導管早期關閉，還可造成新生兒出血傾向如顱內出血、紫癜、便血，新生兒黃疸加重，低體重。②新生兒期：自胎兒娩出時開始至滿28天之前，此期患病率和死亡率高;吲哚美辛(消炎痛)對嬰兒的動脈導管有收縮作用，可導致出生后迅速關閉，產生肺動脈高壓，從而增加了分娩后嬰兒的死亡率，阿司匹林也有類似副作用。所以絕大多數新生兒發熱選用物理降溫。世界衛生組織建議2個月以內的嬰兒禁止使用任何退熱藥品。③嬰兒期：自胎兒娩出時開始至1周歲之前，此期生長發育最迅速，但容易患傳染病、感染性和營養性疾病;④幼兒期：自1周歲至滿3周歲之前;嬰幼期是解熱鎮痛藥應用最多的時期。⑤學齡前期：自3周歲至6~7周歲入小學前;⑥學齡期：自6~7周歲至青春期開始之前;⑦青春期[2]。

　　3兒童解熱鎮痛藥的體內代謝特點

　　藥物吸收的速度和程度取決于藥物的理化性質、機體情況和給藥途徑。新生兒胃酸濃度低，排空時間長，腸蠕動不規律，如青霉素等抗生素在成人胃內可被分解，但對新生兒則可很好地被吸收。新生兒肌肉量少，末梢神經不完善，肌肉給藥則吸收不完全。經皮膚給藥時，嬰幼兒皮膚角質層薄，比表面積大，藥物較成人更易透皮吸收。藥物分布的主要因素是脂肪含量、體液腔隙比例、藥物與蛋白質結合程度等。嬰幼兒脂肪含量較成人低，脂溶性藥物不能充分與之結合，血漿中游離藥物濃度增高。嬰幼兒體液及細胞外液容量大[3]，水溶性藥物在細胞外液被稀釋，血漿中游離藥物濃度較成人低，而細胞內液濃度較高。嬰幼兒的血漿蛋白結合率低，游離型藥物較多，且體內存在較多的內源性蛋白結合物，如膽紅素等。嬰幼兒體內含有較多的胎兒血紅蛋白(HPF)。HPF易被氧化成高鐵血紅蛋白，而嬰幼兒高鐵血紅蛋白還原酶活性低，故本身有形成高鐵血紅蛋白的傾向。使用具有氧化作用的藥物、PAS(對氨基水楊酸鈉)，可能引起高鐵血紅蛋白癥[4]。肝是人體主要的藥物代謝器官。新生兒肝藥酶系統不成熟，直到出生后8周，此酶系統活性才達正常成人水平。新生兒還原硝基和偶氮的能力以及進行葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽結合反應的能力很低，對依靠這些結合反應滅活的藥物也特別敏感。嬰幼兒泌尿系統不成熟，易受藥物傷害，小兒腎臟對水、電解質平衡調節代謝功能差，對影響水、電解質、酸堿平衡的藥物特別敏感。小兒腸管相對較長，消化道面積相對較大，通透性高，吸收好，藥物過量易引起毒副反應。水楊酸類藥可能引起胃穿孔。

　　4解熱鎮痛藥的作用機制

　　本類藥物的作用機理為抑制環氧化酶，從而阻斷人體內前列腺素的合成。前列腺素是一類具有高度生物活性的特征，它廣泛存在于人體的各種重 要組織和體液中，參與機體發熱，疼痛，炎癥，血栓，速發型過敏等多種生理，病理過程。解熱抗炎鎮痛藥可以阻止前列腺素的合成，使一系列病生理現象得到緩解和改善。此外，這類藥物還可通過抑制致炎物質緩激肽的生成，抑制溶酶體的釋體，也可起到消炎作用。本類藥物能使發熱病人的體溫降至正常，而對正常人的體溫無明顯影響。由于發熱可作為疾病診斷的指標，因此僅適用于熱度很高或持續發熱時間較長的患者[1]。

　　5解熱鎮痛藥在兒科中應用現狀

　　5.1阿司匹林即乙酰水楊酸，近幾年來川崎病的發病有上升趨勢，阿司匹林是治療川崎病的首選用藥。該藥為環氧酶抑制劑，具有抗炎及防止血小板聚集和血栓形成的作用。國內常用劑量為每日30mg~50mg/kg分3次~4次口服，美國采用劑量20mg/kg次，每日4次，連服14日，如超聲心動提示冠狀動脈正常或可疑時阿斯匹林改為每日3mg~5mg/kg共2個月~3個月[5]。很少單獨用于兒科上感發熱。我國非典型肺炎(SARS)流行期間規定，發熱兒童禁用阿司匹林。[6]

　　5.2賴氨匹林注射劑 。賴氨匹林是阿司匹林與賴氨酸的復鹽，是一種前體藥物，在體內釋放出阿司匹林，從而達到解熱、鎮痛、抗炎的目的。同阿司匹林一樣，由于存在發生Reye’s sydrome(瑞氏綜合征)的風險，因此，兒童應慎用。筆者對美國FDA批準藥物進行檢索，發現賴氨匹林在美國未上市，而在歐洲多個國家都有上市劑型。主要采用靜脈給藥，國內有關賴氨匹林療效的研究文獻較多，而且多以兒童為研究對象，研究結果都對賴氨匹林退熱的安全性和療效進行了肯定。梁東明[7]用靜脈注射賴氨匹林對89例兒童急性上呼吸道感染退熱療效進行臨床觀察，發現賴氨匹林用量為20 mg/kg時，1h后退熱幅度更大，起效更快。這說明當賴氨匹林用量為10~25 mg/kg時，對兒童的退熱療效是確切的。雖然賴氨匹林的不良反應比較少，但有些不良反應非常嚴重，甚至危及生命。 12歲以下兒童可發生瑞氏綜合征，表現為類急性感染癥狀(短期發熱等)、驚厥、頻繁嘔吐、顱內壓增高與昏迷等。竇天榮[8]等總結賴氨匹林不合理用藥情況，提示賴氨匹林不能用于出血性疾病和有出血傾向患者，也不能用于等待手術的患者。由于水痘、流感易誘發瑞氏綜合征，因此，10歲以下流感、水痘患兒忌用。

　　5.3安乃近滴鼻液，目前仍有醫院在使用。安乃近為老牌解熱鎮痛藥，解熱作用顯著，使用方便，價格低廉，和其它解熱鎮痛藥相比，有其自身特色。因小兒鼻腔內毛細血管豐富，藥液接觸面大，易于吸收，因此顯效快，作用強。主要用于10個月以下的嬰兒，只能用一次。安乃近毒副作用較大，可引起粒細胞缺乏癥，可引起蕁麻疹、滲出性紅斑等過敏性表現，嚴重者可發生剝脫性皮炎、表皮松解癥等;個別病例可發生過敏性休克，甚至導致死亡。應引起高度重視[9]。世界上一些發達國家已采取措施限制或禁止使用，美、英等國藥典已不再收載它。

　　5.4布洛芬混懸液(美林)1999年布洛芬混懸滴劑被美國食品與藥品管理局(FDA)批準為OTC藥品，用于6月以上的兒童退熱。 同劑量的布洛芬混懸液和對乙酰氨基酚糖漿治療6月至2歲兒童發熱，4小時后的降溫幅度及解熱作用時間明顯高于對乙酰氨基酚[10]。其解熱效果與劑量有相關性。耐受良好，不良反應輕微，資料顯示布洛芬對于兒童，用于控制發熱一般不會導致胃腸道反應。幾乎沒有證據顯示短期應用布洛芬會產生腎毒性。但誘發兒童哮喘與對乙酰氨基酚沒有差異性。過量過頻應用，大部分只有胃腸道癥狀，個別可出現中樞神經抑制，呼吸暫停，驚厥，腎功能減退等。另外，布洛芬能使白介素-2生成增加，自然殺傷細胞活性增加，淋巴細胞內CAMP濃度升高，改善免疫力，具有廣泛的抗炎作用。國內兒科正趨于用布洛芬混懸液代替注射退熱針劑為兒童退熱。

　　5.5對乙酰氨基酚，又稱撲熱息痛。應用較多的是商品名為泰諾林糖漿和對乙酰氨基酚栓劑。主要用于解熱鎮痛，抗炎作用極微。對乙酰氨基酚不良反應較少且溫和，少數病例發生血象改變，如粒細胞、白細胞、血小板缺乏，可能與代謝物對胺基苯酚有關，尤其是長期大量使用時。偶見皮疹等過敏反應。過量可產生肝損傷，小兒用于高熱療程不得超過3天，用于止痛療程不得超過5天。此類藥物用量過量時，會出現大量出汗，體溫急劇下降，血壓下降，引起虛脫，故對3個月以下嬰兒用藥應慎重。本品經常口服或以栓劑給藥，尤其當病人不能使用水楊酸類或其它非甾體抗炎藥(如哮喘和胃潰瘍患者)，或當使用水楊酸鹽會引起兒童患雷諾氏綜合征的危險的情況下，本品是幼兒和兒童解熱鎮痛藥的首選[11]。

　　5.6尼美舒利是磺酰苯胺類非甾體抗炎藥(NSAIDs)，其解熱鎮痛作用和抗炎作用都較強。2008年6月11日，SFDA發布了《關于修訂尼美舒利口服制劑說明書的通知》(國食藥監注[2008]285號)。經過主管部門和專家團隊的研究，證實確認尼美舒利顆粒在兒科退熱治療中的重要地位。同時，為了確保尼美舒利在兒科使用的安全性，加入了“1歲以上”和“3天療程”等關鍵詞。至此，尼美舒利在兒童發熱治療中的地位得到進一步確認[12]。但 國內外對其副作用肝毒性爭議較大，國外陸續出現尼美舒利不良反應肝毒性的報道。芬蘭國家醫藥管理局(NAM)建議暫停尼美舒利在芬蘭的銷售，該決定于2002年3月18日生效。此后，西班牙、土耳其藥品管理局、以色列衛生部亦作出類似決定。在國內2003年6月，關英(中國人民解放軍第一軍醫大學珠江醫院臨床藥理科)和徐峰、胡蓮對《中國生物醫學文獻數據庫》及《美國國立醫學圖書館網站》(Pub Med)檢索發現的14例與應用尼美舒利有關的引起嚴重的肝損害病例報道并進行分析整理，發現這14例服用尼美舒利后出現肝損害患者臨床診斷分別為：急性肝炎、藥物性肝炎、暴發性肝衰竭、重癥肝損害、重癥肝炎、急性膽汁淤積型肝炎等，其中6例死亡(42.86%)，2例有后遺癥(14.29%)，6例恢復正常(42.86%)，從而得出“應用尼美舒利確實存在潛在的嚴重肝損害的風險”的結論。鑒于此，不宜作為兒科首選退熱藥物。

　　5.7流行于歐美國家的退熱貼，目前在我國已被越來越多的家長所接受。退熱貼的退熱功能主要是物理降溫，主要是由于其內含高分子水凝膠，利用物理原理可將熱量集中到膠狀物，通過凝膠中水分快速蒸發帶走體內的熱量。此外，退熱帖中所含的一些天然藥物如薄荷、冰片等也有一定清涼降溫作用。它只是起暫時的降溫作用，主要作用是降低腦部局部溫度，使腦部代謝速度減慢，進而起到保護腦細胞的作用。嚴格來講不能包括在解熱鎮痛藥中。