血液濾過治療重癥急性胰腺炎研究進展發表核心

　　【摘要】 重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)發病兇險、并發癥多及病死率高，其早期死亡的主要原因是多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。近年來，SAP的治療觀念已發生了根本性變化，從早期清創術轉變為強化的綜合性治療。血液濾過已成為其重要的治療手段之一，并經臨床應用證實有較好的療效。

　　【關鍵詞】 急性胰腺炎，重癥;血液濾過;預后;綜述文獻

　　本文引自《檢驗醫學與臨床》 雜志的前身是2000年由衛生部批準舉辦的《中國檢驗醫學與臨床》雜志。本雜志采用的是大16K版，國內統一連續出版物號為ISSN1672-9455/CN50-1167/R，于2004年6月正式公開發行。

　　早在1901年，Opie提出了膽源性胰腺炎的“共同通道”學說，認為壺腹部結石嵌頓，膽汁返流入胰管，使胰酶異常激活和自身消化。然而，隨著人們對重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)發病機制認識的加深，“胰腺自身消化”理論已經不能完全解釋SAP的起病和發展過程。多年來人們對SAP作過諸多的研究，Rindernecht在1988年提出了“胰腺炎白細胞過度激活”學說，認為胰腺炎不僅僅是胰酶的自身消化，而白細胞的過度激活也起到關鍵的作用。同時，多項基礎研究提示，使急性水腫性胰腺炎向壞死性胰腺炎轉化，以及由此而導致的全身并發癥的發生機制與過度炎癥反應密切相關。急性胰腺炎時，患者體內存在多種細胞因子，這些細胞因子的過度釋放將造成多個重要器官的毒性損害，使病情加重，致使發生多器官功能衰竭[1-2]。

　　血液濾過作為近年來危重病醫學治療中的手段之一，已廣泛應用于腎性和非腎性危重疾病如急性腎功能衰竭、重癥急性胰腺炎、膿毒癥及急性呼吸窘迫綜合征等的治療中。本文就目前血液濾過治療SAP的研究作一綜述。

　　1 血濾治療SAP的理論基礎

　　多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是重癥急性胰腺炎最常見的死亡原因，據文獻報道，MODS的病死率與臟器衰竭數呈正相關，受損器官4個以上幾乎100%死亡[3]。而全身性炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是MODS的發病基礎[4]。在SAP早期，促炎細胞因子過度釋放，破壞了促、抗炎因子之間的平衡而造成SIRS，甚或出現肺、腎、肝間質水腫和炎性細胞浸潤等組織學改變[5]，以及“第三間隙異常”，引起組織間隙水腫加重器官功能的損害，引發了MODS。同時，急性胰腺炎的炎癥組織中業已活化的中性粒細胞，在受到來自腸道的內毒素的“攻擊”后，釋放大量的“毒性物質”可引起組織損傷，從而構成“二次打擊”[6]。阻遏和切斷上述的過度炎癥反應過程， 控制SIRS向MODS發展惡化，已成為SAP早期治療的課題之一。

　　既然細胞因子是引起SIRS的主要因素，那么應用細胞因子抗體治療，理論上應當可防止SIRS進一步演變為MODS。但是，利用針對這些介質的抗體進行細胞因子的治療尚未取得滿意的效果[7]。其原因可能是單阻滯一種或幾種促炎因子無法對抗或阻斷復雜的細胞因子網絡。然而，血液濾過(簡稱血濾，hemofiltration，HF)，可以通過一定孔徑的濾膜選擇性地清除血漿中小于濾膜孔徑的分子[8]。血濾器的截留分子質量為50 kU，由于多種主要的炎性細胞因子分子質量均小于50 kU[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，IL-1β，sIL-2R和IL-8分別為17.5 kU，26 kU，17.5 kU，35～45　kU，8　kU;IL-2，IL-10分別為15.4 kU和20 kU]，這些細胞因子大多可被血濾予以清除[9]。因此，可利用血濾的這一特有作用清除急性胰腺炎時過多釋放的細胞因子，以達到預防和治療急性胰腺炎的目的。

　　2 血濾應用于SAP的動物實驗研究

　　大量的動物實驗和臨床研究證實，常規劑量的連續性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治療，并無明顯改善血流動力學和提高患者生存率;而高容量血液濾過則可改善血流動力學和心肺功能，從而提高生存率[9]。 Yekebas等[10]的動物實驗研究證實，CVVH能降低實驗性SAP豬血漿中TNF-α和PLA2的水平，穩定血流動力學，改善肺換氣功能，延長實驗動物的生存時間。單核細胞的MHC-Ⅱ分子表達在細胞免疫中起重要作用，Yekebas等[11]的另一實驗研究表明，單核細胞的MHC-Ⅱ分子和CD14(內毒素受體)在全身感染性疾病中表達下調，通過CVVH可以顯著增強其表達并穩定白細胞的功能，提高巨噬細胞的吞噬能力。以上研究表明，血濾的治療作用是由于對有害促炎因子的清除和對機體免疫功能紊亂的調節。

　　SAP急性反應期過量的TNF-α和IL-1β與組織損傷關系密切，將其清除，理論上可以減輕臟器的損害。國內楊智勇等[12]的實驗研究顯示，經過血濾，HF組動物血漿中TNF-α和IL-1β的濃度在不同時點均較NHF組低， HF組動物胰、肝、肺組織中的TNF-α和IL-1β mRNA轉錄水平比NHF組低，而且同時在濾出液中檢出了這兩種細胞因子，說明早期血濾能降低SAP家豬血漿TNF-α和IL-1β的水平和轉錄水平。

　　3 血濾治療SAP的臨床研究

　　1977年Kramer首先將血液濾過用于臨床，主要應用于治療急、慢性液體過度負荷和嚴重水電解質酸堿失衡。由于其對血流動力學影響遠較血液透析要小，故可應用于急性或慢性腎衰伴血流動力學不穩定或其他合并癥而不能接受血液透析者，以作為緊急腎臟替代治療。1994年，德國的Gebhart等[13]采用CVVH治療了11例急性胰腺炎，認為該法是治療急性胰腺炎無菌壞死伴有MODS的良好方法。但是，該研究無對照組，也未探討病情的改善主要是與哪些炎癥介質有關。1994年，澳大利亞的Miller等[14]對7例SAP合并多系統和器官衰竭(multisystem and organ failure，MSOF)的患者在發病24 h內行血液濾過治療，結果5例存活，生存率為71.4%，初步證實了血液濾過對SAP具有確切療效。20世紀90年代以來，國內外已相繼開展應用血濾技術治療SAP。

　　雖然血濾治療急性胰腺炎有其相當的療效，但是血濾時促炎和抗炎因子都有被同時清除的可能。據有關文獻研究，SAP病情惡化的中心環節是病程早期過度激活的巨噬細胞釋放大量的促炎細胞因子，從而破壞了促、抗炎因子之間的平衡[15]。因此，治療時應力求恢復這種平衡。據毛恩強等[16]的研究發現，短時血濾使促炎因子(TNF-α，IL-1，IL-8，IL-6，sIL-2R)顯著下降，而抗炎因子(IL-2，IL-10)則升高。其結果說明短時血濾時可能有IL-10的釋放增加，雖然血濾時有部分被清除，但血中抗炎因子仍然相對較高，從而對促炎因子有抑制作用，有利于阻抑細胞因子的級鏈反應[17]。因而認為短時血液濾過比持續血液濾過對恢復促、抗炎的平衡效果更佳，故提倡以短時血濾應用于急性胰腺炎的治療更為合適。陶京等[18-19]采用間斷短時血濾治療SAP的前瞻性研究也有類似的結果，而且發現間斷短時血濾的療效要優于單次短時血濾。毛恩強等[20]的另一研究顯示，發病72 h內，重癥胰腺炎加用短時血液濾過和暴發性胰腺炎急診手術引流腹腔、后腹膜加持續血液濾過是進一步改善預后的良好措施，認為全身炎癥反應的嚴重度決定了血濾時間，而血濾時間又影響療效。

　　陳仲悅等[21]的研究顯示，重癥急性胰腺炎患者應用大劑量激素聯合早期血液濾過能有效緩解臨床癥狀，改善重癥急性胰腺炎的預后。血濾治療可提高SAP患者胃黏膜pH值，并降低患者乳酸代謝水平，改善患者胃腸的微循環灌注及氧合，其部分機制可能是通過提高患者胃黏膜pH值實現的，而這可能是通過清除致病炎性介質，減輕局部炎癥反應，清除體內過多的水分，減輕胃黏膜水腫，改善胃腸微循環和實體細胞攝氧能力，并提高組織氧的利用獲得的[22]。蔡陽等[23]在SAP早期進行血液濾過加腹膜透析治療，發現這種治療方式對阻止胰腺局部病變和全身病情加重有著顯著作用。

　　近年來的研究顯示，該技術可清除機體血中大量的中分子毒素，包括炎性介質、心肌抑制因子等，并且改善危重患者的免疫功能狀態[24]，從而對SIRS或MODS等疾病的病理生理產生有益的影響，進一步擴大了其臨床應用范圍[25-26]。例如，將血濾應用于治療SAP并發急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，其作用是既可清除致ARDS發生的細胞因子和內毒素之同時，又能減輕肺間質水腫和肺的病理損傷，縮短ARDS的病程，改善ARDS的預后[27]。可以認為血濾在治療急性胰腺炎中的作用是肯定的，值得臨床應用。

　　4 存在的爭議

　　雖然血濾已經廣泛應用于臨床，并且取得了較好的治療效果，但是也存在很多爭議。

　　爭議之一：如何才能更有選擇性地清除促炎因子或抗炎因子方面存在不同的觀點。眾所周知，血濾的清除作用是非選擇性的，也就是說它既能清除促炎因子又能清除抗炎因子[28]。血濾對促抗炎平衡的影響會不會矯枉過正，使患者從促炎反應占優勢的SIRS狀態轉為抗炎反應占優勢代償性抗炎反應綜合征(compensatory antiinflammatory response syndrome，CARS)狀態，引起免疫抑制而導致致死性的感染。如何正確地判斷促、抗炎反應平衡點，何時清除促炎因子，何時清除抗炎因子，清除的程度又如何?這些問題還有待進一步解決。

　　爭議之二：血濾治療SAP的機制尚未被完全闡明。大多數學者認為血濾治療SAP的機制是通過清除TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8和血小板活化因子等細胞因子，炎癥介質和酶，從而阻斷炎癥反應而發揮作用的。然而有些學者持有不同的意見，余晨等[29]在血濾治療SAP對機體免疫功能影響的前瞻性觀察的研究中，發現SAP患者單核細胞表達HLA-DR與正常人相比明顯降低，血濾治療后得到明顯改善，故認為血濾可以調節SAP的免疫功能狀態，不僅僅限于清除炎癥介質，而且能重建機體免疫內穩狀態，這一結果與相關的研究相一致[22]。就目前的研究現狀看，血濾的清除炎癥介質的作用是主要的，其他的作用兼而有之。

　　爭議之三：在于血濾的時機及方式的選擇。目前傾向于早期連續性高容量血濾[9，30]。但毛恩強等[20]認為連續性血濾并不能改善SAP患者的預后，提出早期(發病后72 h內)短時的血液濾過可提高總體生存率。因此采用何種方式血濾，血濾持續時間的長短，值得進一步研究。

　　總之，目前臨床上已將血液濾過作為SAP綜合治療的手段之一，主要是血濾確實有助于改善SAP患者的體溫、心率、呼吸頻率、APACHE Ⅱ評分和動脈血氧分壓，有助于糾正酸堿電解質紊亂，有利于改善SAP患者的預后，這對治療重癥急性胰腺炎起到了重要的輔助作用。