新生兒溶血病(HDN)，同義詞為新生兒同種免疫溶血病，是因母嬰血型不合，母體產生與胎兒紅細胞(RBC)血型抗原相應的抗體，經胎盤進入胎兒血循環作用于胎兒(新生兒)，引起的同種免疫性溶血。ABO、Rh或其他血型系統不合(MN、Kell、Kidd、Duffy等)均可引起HDN，以ABO血型不合HDN居多。臨床表現為不同程度黃疸、貧血、水腫、肝脾腫大，嚴重者可有膽紅素腦病(核黃疸)甚至死亡。

1臨床表現

ABO-HDN第一胎即可發病，Rh-HDN第一胎可不發病，以后妊娠發病，多嚴重。所謂HDN三聯征:即貧血、黃疸、肝脾腫大。新生兒出生后24h內出現黃疸，進行性加重，可于2～5d引發膽紅素腦病。早期表現貧血，厭食、不安、肌張力減退、吸吮反射減弱，擁抱反射消失、四肢舞動、呼吸暫停;重則高熱、尖叫、呼吸困難、心動過速、肌痙攣、驚厥或角弓反張。肝脾腫大程度不一，有胎兒水腫者尤為明顯。貧血于出生后逐漸加重，重者心臟擴大或心力衰竭?？捎杏冱c淤斑甚至肺出血或腦出血。母血中同種高效價抗體IgG在嬰兒血中存在可長達數月，期間均可發生溶血，使HDN有早發和遲發兩類，發生機制不盡相同。早發在出生后7d內為抗體依賴性RBC破壞，膽紅素升高，網織紅細胞(Ret)正常或增高。遲發在出生2周后發生。一種為遲發再生低下性貧血，由于抗體破壞紅系前體細胞、Ret和RBC，骨髓造血受宮內輸血(IUT)和出生后輸血而抑制，促紅細胞生成素(EPO)缺乏，輸入RBC壽命縮短以及生長中嬰兒血容量擴增所引起，膽紅素不增高，Ret減少或缺乏;另一種為遲發性溶血病，為抗體依賴性RBC溶血，輸入的RBC壽命縮短，生長中嬰兒血容量擴增，血紅蛋白(Hb)自然下降的貧血，膽紅素常增高，Ret正?；蛟龈?。宮內胎兒發生HDN可致流產、死胎。胎兒HDN溶血后生成的膽紅素可迅速被母親肝臟代謝結合，出生時可無黃疸，新生兒期溶血繼續進行，由于肝代謝膽紅素功能不足致高膽紅素血癥和黃疸。

2實驗室檢查

2.1貧血為溶血性

ABO-HDN外周血多有球形細胞，少量有核RBC;Rh-HDN則少或無球形細胞，但有大量有核RBC。致敏RBC破壞為非補體介導的巨噬細胞吞噬破壞故為血管外溶血。高膽紅素血癥以間接(未結合)膽紅素為主。

2.2HDN的診斷試驗

(1)直接抗人球蛋白試驗(DAT);(2)游離抗體試驗［間接抗人球蛋白試驗(IAT)］;(3)抗體釋放試驗。其中(1)、(3)為HDN確診試驗，其中(1)對Rh-HDN陽性率高，(3)對ABO-HDN最有診斷價值。DAT陽性可持續數周至數月。近來，微柱凝膠免疫檢測法較“三項”試驗更敏感，操作簡便，標本量少，判定結果更準確。

2.3母嬰血型不合

ABO-HDN母親多為“O”型，新生兒為“A”型或“B”型;Rh-HDN母親為Rh陰性，新生兒為Rh陽性。

2.4血小板減少癥

輕型HDN(不需換血治療)血小板不低，中型(無胎兒水腫，但需換血治療)和重型(有胎兒水腫)均有血小板減少，發生機制有:(1)高膽紅素有血小板毒性，改變血小板形態易被破壞;(2)嚴重HDN可抑制粒系及血小板生成，故Rh-HDN有中性粒細胞減低。

2.5胎兒宮內肝損傷胎兒在宮內肝損傷可使維生素K依賴性凝血因子合成減少，加以血小板減少易出血。Kell-HDN病情較重，無明顯高膽紅素血癥，血中有核RBC少，血小板和白細胞常減少，由于骨髓造血抑制程度大于溶血。

3診斷和鑒別診斷母體同種免疫抗體

IgG(抗A/B)通過胎盤進入致敏RBC在單核－巨噬系統識別，破壞而溶血。為此，HDN發生在胎兒期和新生兒期。HDN診斷有產前和產后診斷。

3.1產前診斷

不但可診斷胎兒HDN，也可評估發生HDN風險大小并可能糾治產前宮內溶血。

3.1.1孕婦及其丈夫血型

如孕婦血型“O”型或Rh陰性，丈夫為“A”、“B”型或Rh陽性，胎兒可能發生HDN。“O”型母體血液中天然免疫性抗A/B抗體效價為1∶64，則胎兒5.2%會發生HDN，≥1∶128則20%會發生。如≥1∶64，無流產、HDR史可每4周查抗體效價，如≥1∶256，胎兒可疑HDN，≥1∶512為胎兒HDN，如有HDN史應換血。母體Rh陰性，丈夫Rh陽性應查IAT以確定孕婦血中有無抗Rh抗體，如首次陰性，可于妊娠12～16周、28～32周及36周復查，如第2次陽性，每1～2周復查;如第一次陽性，復查效價≥1∶64，可能發生Rh-HDN，應超聲波檢查胎兒是否有肝、脾、心、胃壁水腫，胎盤增厚提示早期胎兒水腫;如胎兒皮膚、頭皮水腫，胸腔、心包和腹腔積液為嚴重胎兒水腫。據情可考慮宮內輸血(IUT)或終止妊娠。

3.1.2特異性序列－聚合酶鏈反應(PCR-SSP)

用PCR-SSP檢測Rh陰性孕婦的Rh陽性丈夫，如為Rh純合子，則胎兒必然Rh陽性，如為雜合子，則胎兒50%Rh陽性。亦可利用母體外周血分離出胎兒RBC或提取胎兒游離DNA分析Rh基因。

3.1.3胎兒RBC進入母體循環數量

利用流式細胞術檢查胎－母間出血量，可早期確定發生免疫反應的可能性。胎兒進入母體血量＜0.1mL，引起免疫反應可能性為3%，0.25mL左右則為25%，＞5mL則可高達75%。

3.1.4羊水中膽紅素含量

可判定胎兒水腫的發生。羊水中膽紅素1.0～2.7mg/L則可能發生，＞2.7mg/L已經發生，＞4.7mg/L為嚴重且有心力衰竭，＞9.5mg/L發生死胎?？蓳樾蠭UT或引產。

3.1.5臍血Hb和間接膽紅素可反映溶血程度并有助于治療措施的選擇

臍血Hb＞140g/L為輕度溶血，110～140g/L為中度溶血，＜110g/L為重度溶血。臍血膽紅素＞68.4μmol/L(40mg/L)即為嚴重溶血，85～256μmol/L(50～150mg/L)則膽紅素腦病發生率約為3.3%，274～513μmol/L(160～300mg/L)則為18%。臍血Hb＜110g/L或間接膽紅素＞76.5～85.0μmol/L(45～50mg/L)提示需換血治療。

3.2出生

后診斷根據前述臨床及實驗室檢查HDN不難診斷。“O”型血母親抗A/BIgG抗體效價＞1∶128，出生后新生兒有HDN三聯征，HDN三項試驗陽性即可診為ABO-HDN。母親Rh陰性，新生兒有HDN三聯征和三項試驗陽性，Rh陰性即可診為Rh-HDN。

3.3鑒別診斷

(1)遺傳性球形紅細胞增多癥(HS)。ABO-HDN血中球形RBC增多易與HS混淆，但嬰兒期發病、母嬰血型不合及DAT陽性等有別于HS。(2)遺傳性溶血病。如RBC酶缺陷G6PD缺乏，Hb病尤以α地中海貧血可引起非免疫性胎兒水腫。均無母嬰血型不合，DAT陰性。G6PD缺乏者高鐵Hb還原率＜75%，而α地中海貧血Hb電泳僅有HbBarts與HDN可以鑒別。

4治療

HDN多在出生后開始治療，旨在去除免疫抗體改善恢復骨髓造血功能減輕并終止溶血，降低血游離膽紅素防止膽紅素腦病。治療仍以光照治療(PT)、靜脈輸注免疫球蛋白(IVIG)和換血治療(ET)為挽救。應重在預防和早期干預治療。

4.1早期干預

對可疑母嬰血型不合妊娠應進行抗體動態觀察?！癘”型孕婦抗A/BIgG抗體上升時期早，進度快，新生兒發生HDN機會也越大。Rh血型不合抗體效價＞1∶16應作臍血及羊水檢查，若胎兒發育不成熟可考慮IUT;胎兒發育成熟可提前終止妊娠;Rh抗體效價＞1∶64，孕婦應血漿置換降低抗體效價，加用IVIG可保護胎兒RBC，延長孕期為新生兒ET創造條件。Rh陰性孕婦可于妊娠后期常規用抗D血清。胎兒HDN可IUT，鑒于胎兒免疫系統發育不全，IUT(10～20mL/kg)血需照射而且巨細胞病毒、微小病毒B19等應陰性。國內難以推廣，而且Rh-HDN少。但多次IUT可致胎兒造血抑制，新生兒可發生遲發性HDN。

4.2中醫

孕婦妊娠10周開始檢測ABO抗體效價，如≥512，Rh效價≥64，可服用中藥(當歸、廣木香、白芍、益母草、黃芩、川芎、麗參、川黃柏、桑寄生、熟地黃)每日1劑，分2次服用，用藥直至分娩，聯合應用血漿置換，每次400～600mL，IVIG10g，每2周1次直至分娩。可降低孕婦同種抗體效價，減少HDN發生，值得進一步研究以便建立具有我國特色的防治HDN的新方法。

4.3光照療法(PT)

PT的指征為:出生后24～36h黃疸進展快;總膽紅素＞204μmol/L;換血前PT可減少換血次數;換血后PT可減少反彈;產前檢查已有胎兒水腫。一般波長430～490nm藍光照射盡可能覆蓋嬰兒體表，最佳光源距皮膚30cm。按黃疸程度可連續或間斷照射至膽紅素＜110μmol/L。

4.4換血治療(ET)

出生1周內有下列情況之一應行ET:(1)血膽紅素＞342μmol/L或臍血總膽紅素＞85.2μmol/L;(2)貧血伴心力衰竭;(3)出生后最初數小時臍血Hb120～140g/L，膽紅素＞51.3μmol/L或膽紅素增加＞15mg/h。ET優越處在于:(1)快速降低膽紅素預防膽紅素腦病;(2)取代處于加速破壞的胎兒致敏RBC減少溶血;(3)減少嬰兒體內不相容抗體;(4)快速降低鐵和鐵蛋白水平減輕鐵負荷，還可補充凝血因子。ET要求:(1)Rh-HDN采用與母體Rh血型相同的鮮血;(2)ABO-HDN患兒血清與“O”型獻血者RBC交叉配血必須陰性，將此“O”型RBC懸液加AB型新鮮血漿混合(150～180mL/kg)緩慢輸入，同時緩慢經肱(橈)動脈抽出等量血液;(3)于2～4h完成，ET后可繼續PT。在ET前靜脈輸入白蛋白1g/(kg•d)，使用1～3d，可增加ET療效。

4.5靜脈輸注免疫球蛋白(IVIG)

雖有不推薦常規應用IVIG，多數仍用，因IVIG可抑制新生兒巨噬細胞對致敏RBC的吞噬破壞減少溶血;阻斷同種抗體與RBC結合，干擾補體與免疫復合物結合;使新生兒血清IgG快速升高預防感染從而減輕并阻斷溶血防止膽紅素腦病和貧血發生，減少ET應用，縮短PT。一般IVIG400mg/(kg•d)，連用3d或500mg/kg，每日1次。

4.6金屬卟啉

金屬卟啉為Hb氧化酶抑制劑，減少Hb降解為膽紅素，以防治高膽紅素血癥，可降低PT。錫－原卟啉(SnPP)2.25mg/kg，2～3次，或錫－中卟啉(SnMP)6mg/kg，于出生24h內用1次，遠期療效待確定。

4.7其他

HDN可能導致EPO不足(無貧血足月嬰兒7～50d，EPO水平為30mU/mL)。為防止遲發貧血，可用重組人EPO(rhEPO)，劑量多為200U/kg，于出生后14d用，連用約6周，至Ret增高，Hb升高≥10g/L可停。用rhEPO很少再需輸血，亦可考慮每周1次用長效EPO(darbepoetin)。

有效RBC生成需足夠鐵、葉酸和維生素B。新生兒前3個月可常規給葉酸0.05mg/d。由于HDN為溶血且常輸血，不缺鐵，而且Rh-HDN鐵蛋白常升高可引起鐵負荷過度，故不應補鐵，有時反應去鐵治療。雖然ET可補充凝血因子維持時間短，HDN常有肝損傷合成凝血因子不足，尤其是維生素K依賴性凝血因子，可給予維生素K。白細胞低者可給予重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)。