自身免疫性溶血性貧血(AIHA)是一類發病率較低的異質性疾病，其種類取決于導致發病的抗體及潛在的原發疾病。近幾年，AIHA的發病逐漸增多，由過去的每年1/10萬上升到目前的每年(10～20)/10萬。繼發性AIHA處理起來比較棘手，因為不僅要治療AIHA，還要進一步診治潛在的原發病。本病的診斷主要依賴相關的實驗室檢查結果，這方面在近幾年發展迅速。而AIHA的治療卻進展緩慢，當前還沒有一個得到公認的AIHA治療指南。

1AIHA的診斷

AIHA的診斷通常是基于以下幾方面的實驗室檢查結果:正細胞性或大細胞性貧血;網織紅細胞增多;血清結合珠蛋白降低，乳酸脫氫酶升高，間接膽紅素升高以及直接抗人球蛋白試驗陽性。但AIHA患者上述的實驗室檢查結果并非是全部陽性的。治療時臨床醫生必須考慮:(1)患者體內存在的抗體類型。(2)AIHA是原發性的還是繼發性的。抗體類型可以應用特異性單克隆抗體對IgG和C3d來加以甄別。當紅細胞被IgG或IgG-C3d包裹，抗體通常是溫抗體型的(溫抗體型AIHA)。當紅細胞僅被C3d包裹，抗體通常是冷抗體型的(冷抗體型AIHA)。冷凝集素滴度明顯升高(＞1∶512)才能診斷冷抗體型AIHA。有些AIHA的診斷比較困難，例如直接抗人球蛋白試驗陰性、IgM溫抗體型、冷抗體型滴度輕度增高或Donath-Landsteiner抗體型(一種IgG型自身抗體，在冷環境中與紅細胞和補體結合)。診斷繼發性AIHA時，詳細詢問病史，包括發作情況(急性發作或隱襲性)、感染史、近期輸血史、接觸藥物或疫苗史、自身免疫性疾病的征象(如關節痛)及全面的體格檢查對診斷是非常有幫助的。

診斷時必須排除藥物誘發的溶血性貧血。臨床上還必須通過相關檢查以排除淋巴增殖性疾病等。病史、臨床檢查和抗體類型決定了必要的進一步檢查。

關于治療選擇的一些常規檢查包括腹部CT(檢查有無脾大、腹腔淋巴瘤、卵巢囊腫及腎細胞癌等)、免疫球蛋白定量檢測，溫抗體型患者還要除外系統性紅斑狼瘡，冷抗體型還要測定單克隆免疫球蛋白固定電泳。可引起AIHA的疾病很多，最常見的包括淋巴增殖性疾病和免疫性疾病。其他疾病中，AIHA可能是潛在疾病的重要線索。

2AIHA的治療

目前，經驗性治療AIHA仍占據主導地位。目前還沒有這方面的隨機性試驗研究，只有幾個前瞻性的Ⅱ期研究。另外，目前還缺乏得到公認的AIHA血液學完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和難治的準確定義。在臨床實踐中，治療的選擇必須做到個體化。多數AIHA都是慢性疾病，但常是急性發作的。僅少數原發性溫抗體型AIHA患者獲得自發的或藥物控制的長期緩解或治愈。所以，我們首要的治療目標是應用藥物治療緩解病情和預防溶血危象，并最大限度降低不良反應。

2.1AIHA或復發性AIHA的診斷

AIHA常急性發作、有時甚至危及生命，伴有乏力、呼吸困難。首先要明確是否需要輸血治療，這是一種個體化的選擇，依賴于疾病進展速度和貧血的嚴重程度、溶血的類型和原因(有報道稱氟達拉濱相關AIHA和IgM溫抗體型AIHA的急性病死率最高)、年齡以及患者的全面身體狀況。溫抗體型AIHA的抗體直接針對血型抗原，因此完全血型相合輸血幾乎是不可能的，但去除異體抗體后輸注紅細胞(洗滌紅細胞)是安全的。另外對于沒有妊娠和(或)既往輸血史的女性患者和沒有輸血史的男性患者，異體抗體帶來的風險幾乎不存在。因此，允許在緊急情況下給這類患者輸注ABO和RhD相合的紅細胞。相對于其他AIHA患者來說，需要進一步應用IgM單克隆抗體檢測其他Rh亞型表型(C，c，E，e)等，只有相合的紅細胞才能輸注。所有患者均需要做體外生物學相合性試驗:快速輸血20mL，觀察20min，如果沒有反應再繼續以正常速度輸血。重癥患者應避免輸血或延遲輸血，因為這類患者的血型相合試驗很困難而且具有不確定性。血漿置換術降低抗體滴度的效果還未證實。對于溫抗體型AIHA患者，應立即開始糖皮質激素治療。而對于冷抗體型者，輸血之前必須對血制品預熱。

2.2特發性(原發性)溫抗體型

AIHA的治療對于新診斷的原發性AIHA，糖皮質激素是重要的首選藥物。起始劑量為口服潑尼松龍1mg/(kg•d)，或甲潑尼龍靜脈注射。持續使用這一劑量直至紅細胞壓積超過30%或血紅蛋白(Hb)達到100g/L。

如果3周內未達目標，應立即開始二線治療。如果達到了治療目標，潑尼松龍在數周內減為20～30mg/d。此后，潑尼松龍緩慢減量(每月2.5～5.0mg/d)，監測Hb和網織紅細胞計數變化。隔日使用潑尼松龍可能有助于減低糖皮質激素的副反應。如果患者3～4個月后仍處于緩解狀態，使用劑量為5mg/d時可以嘗試停藥。所有接受糖皮質激素治療的患者均應同時接受雙膦酸鹽、維生素D和鈣劑治療。推薦補充葉酸。對糖尿病患者還要嚴密監測血糖，因為糖尿病是治療相關感染導致死亡的主要原因。肝素不作為治療急性溶血的常規藥物，但如果高度懷疑存在肺栓塞而其癥狀容易被溶血表現所掩蓋，就需要考慮使用肝素。AIHA并存在狼瘡抗凝物或脾切除后復發性AIHA患者具有發生血栓栓塞的高度風險，應加以注意。

特發性(原發性)溫抗體型AIHA的二線治療:起始潑尼松龍治療后大約80%的患者可以獲得CR或PR。但是多數患者需要維持治療以保持Hb在90～100g/L。約半數患者需要≤15mg/d的潑尼松龍維持治療(多數學者認為15mg/d是長期治療可以耐受的最大劑量)。但仍有少數患者(10%～20%)需要更高的劑量維持治療。預計停藥后不超過20%患者可保持緩解或治愈。如果患者對起始潑尼松龍治療耐藥，應重新查找可能存在的、被忽略的疾病。惡性腫瘤、良性畸胎瘤或IgM型溫抗體型患者通常對糖皮質激素耐藥。應用二線治療，通常把患者分為3類:(1)對起始治療耐藥或需要超過15mg/d的潑尼松龍維持治療的患者必須開始二線治療;(2)潑尼松龍維持治療量需要0.1mg/(kg•d)(最低15mg/d)的患者，應積極開始二線治療;(3)潑尼松龍維持治療量需要0.1mg/(kg•d)以下的患者，可以繼續長期低劑量潑尼松龍治療。對起始潑尼松龍治療耐藥的患者易于接受二線治療，因為高劑量糖皮質激素的副反應是顯而易見的。而第二類患者往往對糖皮質激素治療感覺良好，主觀上傾向于繼續原方案治療，因為他們不了解長期糖皮質激素治療所帶來的副反應。這些患者期望緩解會遲些到來，但往往事與愿違(這與自身免疫性血小板減少性紫癜是不同的)。一旦決定了開始二線治療，有幾種方案可供選擇。對于每種方案，必須進行個體化的分析研究其益處和風險性。

脾切除術和利妥昔單抗是已被證實的短期確切有效的二線治療方法。在沒有禁忌證的情況下，脾切除術應該作為二線治療中的首選方案。因為:(1)脾切除術的短期有效率很高。脾切除術后，大多數患者能夠獲得短期CR或PR，這主要受繼發性患者比例的影響。(2)雖然目前還無法獲得有關長期緩解的統計數據，但有確切的證據表明部分患者可以數年脫離藥物治療而保持緩解狀態。脾切除術后需要低劑量糖皮質激素維持治療也有很多報道。(3)脾切除術的圍手術期危險較低。所有患者術后應接受低分子肝素預防性抗凝治療，甚至延長到出院后。術后應緩慢停用糖皮質激素以防止發生溶血危象。(4)長期相對風險僅是感染發生率高。感染常發生于兒童和惡性血液病患者中。因此，脾切除術的風險性必須與其他二線治療重新平衡對照分析。最近一個大規模人群研究報道，脾切除術后(其中60%患者接受過疫苗接種)感染發生率增高。

有證據表明，術前接受預防接種可以降低嚴重感染的發生率。其他的長期風險還有靜脈血栓栓塞和肺動脈高壓。如果決定了施行脾切除術，必須有效采取所有的措施預防并發癥。例如，術前接種肺炎球菌、腦膜炎球菌和嗜血桿菌疫苗，其中肺炎球菌疫苗接種應每5d重復1次。必須告知患者感染風險并建議患者發熱時及時使用抗生素。此外，靜脈血栓栓塞的風險也應告知患者。

目前還無法預測患者個體對脾切除術治療的反應。對糖皮質激素治療的反應、病程時間以及紅細胞淤滯的情況都無法預測。目前為止，脾切除術是惟一得到證實的可以使部分患者術后2年以上不需要任何治療并且治愈率接近20%的AIHA治療方法。目前脾切除術應用的還不是很多，我們認為本法應作為二線治療的首選。

利妥昔單抗的出現對AIHA和免疫性血小板減少性紫癜(ITP)的治療是一個巨大進步，其治療短期療效確切，安全性高，但目前用于AIHA是超適應證使用的。標準用法是375mg/m2，第1、8、15和22天。使用利妥昔單抗前應繼續使用激素治療直至對利妥昔單抗治療有反應為止。一項回顧性研究表明，利妥昔單抗治療難治性溫抗體型AIHA效果良好，療效持續時間最長者達8年以上。據報道利妥昔單抗治療的有效性和毒性回顧性研究表明，不良反應有嚴重感染和心肌梗死，但發生率極低。利妥昔單抗治療導致最嚴重的長期并發癥是白質腦病，但至今只有2例AIHA報道。毫無疑問，利妥昔單抗可作為不適合脾切除術或拒絕脾切除術的患者的最佳二線治療方案。但目前缺乏長期、系統的有效性和安全性數據。而相關報道認為，利妥昔單抗可以帶來長期的CR并避免或推遲了脾切除術。目前來看，利妥昔單抗治療AIHA可能需要每1～3年重復使用，這樣就會增加感染以及白質腦病的風險。

且反復使用利妥昔單抗是否會導致耐藥尚不可知。利妥昔單抗使用的禁忌證是尚未治療的乙型肝炎病毒感染。作為二線治療方法之一的高劑量丙球蛋白治療，常與潑尼松龍同時或在其后使用，這樣使用的假設理由是可以發揮其療效并降低不良反應，然而有效率并不高。最新指南不建議常規使用高劑量丙球蛋白治療AIHA。還有一種潛在的二線治療(甚至可以做一線治療)藥物是達那唑。達那唑與激素同時使用或激素后使用有效率可達60%以上，但這些結果還未得到進一步確證。

2.3難治性或脾切除術或利妥昔單抗治療后復發

AIHA對脾切除術治療無效或術后復發(需除外副脾的存在)的患者，有兩種選擇。一種是重新開始激素治療，有時有效。對于依賴激素量較低的患者(≤15mg/d)在脾切除術前可以使用。其他患者直接開始利妥昔單抗治療。對利妥昔單抗治療無反應的患者應盡快做脾切除術。而對于起始使用利妥昔單抗治療后復發，或起始使用利妥昔單抗治療維持不到1年的患者，應采取脾切除術，術后如果進展可重新試用利妥昔單抗治療。首次利妥昔單抗治療后緩解時間較長者，重新試用利妥昔單抗治療比較合理。再次使用利妥昔單抗療效較高，但第二次緩解期能維持多久還缺乏統計數據。

早期有報道稱，免疫抑制治療可以作為二線治療方案，其有效率可達50%左右，但缺乏的是總體有效率的研究分析，其中許多患者還同時接受激素治療。療效能持續多久還不清楚。因為治療窗較窄、遺傳因素導致對硫唑嘌呤高度敏感以及與其他藥物的相互作用，硫唑嘌呤的使用劑量比較難確定。

環磷酰胺具有致突變的潛能，長期使用應警惕。因此，硫唑嘌呤和環磷酰胺的療效和風險分析表明，其在眾多治療選擇中處于一般水平。其他的免疫抑制治療，包括霉酚酸酯、環孢素，目前僅在少數患者試用，療效良好。這些結果不能排除病例選擇存在偏倚。我們很少選用免疫抑制劑，主要是因為其療效的不確切性和對其副反應的擔憂。

對于嚴重貧血而目前已知藥物均無效的患者可應用高劑量環磷酰胺。有報道應用50mg/(kg•d)，共4d，對半數以上患者有效，持續時間1年以上。自體造血干細胞移植治療效果不佳。阿侖單抗在少數患者有效，但其毒性較高。不考慮患者個體因素，據現有數據分析有效性和風險性，二線治療的選擇順序應該是脾切除術、利妥昔單抗，然后是其他的免疫抑制劑。在臨床實踐中，還要根據醫生本身的經驗、患者因素例如年齡和病情、藥物可獲得性及其價格和患者的喜好等做出最終選擇。選擇藥物主要考慮的是安全性，因為所有藥物的治愈率都不高，治療本身帶來的風險可能比疾病的更高。

2.4繼發性AIHA

系統性紅斑狼瘡是最常見的繼發性AIHA的病因。最佳一線治療是糖皮質激素，用法與原發性AIHA相同。5～10mg/d維持量(有些患者同時使用硫唑嘌呤或環磷酰胺)下，復發率很低。關于二線治療的個案報道證明利妥昔單抗有效。脾切除術的長期有效率較低。

2.5伴有惡性疾病的AIHA

與原發性AIHA相比，這類患者的感染發生率高、年齡較大、病情較重。慢性淋巴細胞白血病(CLL)伴AIHA可能是自發性的或藥物誘發的。治療的選擇既要考慮到AIHA，又要考慮到CLL疾病分期和進展情況。現有的少數研究結果來源于不同患者群體、治療方案及患者類型缺乏均一性。對于非進展的CLL伴AIHA，激素作為一線治療是合理的。但目前還沒有激素單藥治療的有效性和風險性研究可以參考。對于氟達拉濱誘發的AIHA伴CLL，激素單藥治療是最佳選擇。

AIHA伴尚未治療干預的CLL，長期激素治療(聯合苯丁酸氮芥)有效率較高，療效持續時間長，毒性較低、易于耐受。對激素耐藥的AIHA伴CLL，需要使用更強力的治療方案。一種有效而耐受性良好的方案是聯合使用利妥昔單抗、環磷酰胺和地塞米松。

另外，還有聯合使用利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松龍治療方案，效果也令人鼓舞。其他的治療選擇還有環孢素和利妥昔單抗。利妥昔單抗單藥治療效果不如治療原發性AIHA好，而且毒性較高。還有一類是非霍奇金淋巴瘤伴溫抗體型AIHA，這類患者的治療方案選擇依賴于淋巴瘤的類型。通常來說，這類患者對激素反應差。脾切除術僅對脾邊緣型淋巴瘤有效。強烈化療(或聯合利妥昔單抗)治療分級高的B細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤，強烈化療治療血管免疫母細胞型T細胞淋巴瘤和其他T細胞淋巴瘤效果最佳。多數獲得CR的患者病情可以長期穩定。

2.6藥物相關溫抗體型AIHA

目前最重要的藥物相關AIHA是由于使用藥物治療CLL，尤其是氟達拉濱，還有其他抗白血病藥物。AIHA可能出現在治療中或治療后。氟達拉濱誘發的AIHA可能危及生命。這些患者對激素治療有效，但停用激素后僅半數患者能維持緩解狀態。另一種可誘發AIHA的藥物是α干擾素，尤其是在治療丙型病毒性肝炎時。這些患者通常在停用干擾素后會自行好轉。

2.7冷抗體型AIHA的治療

幾乎所有的冷抗體型AIHA都是繼發性的。多數患者潛在疾病是淋巴增殖性疾病，少數是由于自身免疫性疾病或感染，藥物性很罕見。約95%原發性冷凝集素病存在不明原因的IgM型單克隆γ球蛋白病，無臨床癥狀但有骨髓浸潤。貧血很少是急性的，常常較輕微，僅半數患者需要藥物治療。所有患者應避免受涼。冷抗體型AIHA對激素和(或)脾切除術無效。有淋巴瘤證據但貧血不重的患者，可試用苯丁酸氮芥治療，其改善貧血的作用較差。最佳治療方案是利妥昔單抗(按照治療淋巴瘤的標準劑量)，有效率較高，復發后再次使用仍有效。

繼發性冷抗體型AIHA也出現在隱性或侵襲性B或T細胞淋巴瘤。這類患者對抗淋巴瘤化療反應良好。實體瘤伴發的罕見病例，應用根治性原發腫瘤切除術治療。一個特殊問題是伴有高滴度冷抗體的患者如何準備外科手術。有研究表明，冷球蛋白濾過電泳法在有些這類患者身上收效良好。

2.8感染相關性AIHA

溫抗體型AIHA可以出現在多種病毒感染如丙型、甲型和戊型肝炎病毒以及巨細胞病毒感染之后。冷抗體型AIHA是支原體感染的一種少見而典型的并發癥。可以自行消失，而抗生素治療可能會加速其消失。

當前亟待有關溫抗體型AIHA的更好的研究數據和新的治療方法。在新藥或老藥、老的治療方法得到回顧性或前瞻性研究之前，需要廣大學者對治療反應的定義達到共識。激素仍然是一線治療最佳選擇。就效果、副反應和性價比幾方面而言，脾切除術和利妥昔單抗哪個是最佳的二線治療還有待進一步研究證實。因此，有必要進行全球合作，為AIHA患者治療的選擇提供確切的循證醫學證據。