本文作者：邱乒乒、沙艷偉、李萍 單位：福建省廈門市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心

成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR1)，它是一個與嗅球發(fā)育有關(guān)的酪氨酸激酶受體，而嗅球發(fā)育又與anosmin－1有關(guān)。KAL2基因的失活突變在常染色體顯性的KS中有發(fā)現(xiàn)，該病癥伴隨性腺功能減退，伴有或不伴有嗅覺喪失癥〔8〕。性腺功能減退在患者中的表型可能很顯著，包括無青春期發(fā)育的完全性腺功能減退，部分青春期發(fā)育以及青春期延遲但具備正常生育能力〔9〕。另外，被描述的并發(fā)癥還有腭裂、唇齒發(fā)育不全、耳異常和耳聾。KAL3基因編碼prokineticin受體2(PKR2)，它是一個跨膜的G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)，其配體與嗅球的發(fā)育有關(guān)〔10〕。在常染色體隱性遺傳的KS患者中發(fā)現(xiàn)有失活突變。在家族性KS的病例中，KAL1、FGFR1和PKR2/PK2基因的突變頻率相似。

此外，KS相關(guān)的其他基因還包括與GnRH以及嗅覺神經(jīng)生長有關(guān)的鼻胚胎(nasalembryonic)Gn-RH因子(NELF)，迄今為止，在一個KS患者的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了該基因雜合缺失〔11〕。在58%的CHARGE聯(lián)合征患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了編碼染色體解旋酶DNA結(jié)合蛋白7基因(CHD7)的突變，所謂CHARGE聯(lián)合征是HH伴隨眼缺損、心臟血管畸形、后鼻孔閉鎖、生長遲緩、嗅覺喪失癥和耳異?！?2〕。GnRH分泌的改變也可能源于kisspeptinGPCR54(GPR54)系統(tǒng)信號缺陷。GPR54在GnRH神經(jīng)元的表面表達(dá)，它誘導(dǎo)了GnRH的分泌。GPCR54的失活會引發(fā)促性腺激素軸功能異常。而GNRHR的失活突變則會引起GnRH抵抗。在具有單獨(dú)常染色體隱性遺傳HH患者中，40%存在GNRHR失活突變，15%存在GPR54的突變〔13〕。具有GNRHR突變的個體表型多樣，可由部分性腺功能減退過渡到完全性腺功能減退，這依賴于每一個突變產(chǎn)生的不同后果〔14〕。

通過HH患者基因型來預(yù)測其表型是困難的，這說明表型異質(zhì)性更多是二基因遺傳而不是單基因遺傳〔11〕。換句話說，臨床上具有GnRH缺陷的患者呈現(xiàn)多樣性的各種特征，也許能夠反映在一個體中存在兩個不同基因的突變，兩基因產(chǎn)生的表型改變比單基因要明顯。

卵巢早衰(POF)

卵巢早衰是一種異質(zhì)性疾病，雖大部分原因不明，但一些研究顯示POF具有明顯的遺傳傾向〔15〕，患者在40歲之前就出現(xiàn)卵巢功能喪失及促性腺激素升高的現(xiàn)象。卵巢早衰在小于30歲女性中的發(fā)病率是1/1000，在＜40歲女性中的發(fā)病率是1/100，在排卵型女性不孕患者中的比例高達(dá)10%〔16〕。

卵巢早衰源于原始卵泡池的減少、卵泡閉鎖加速、卵泡募集或成熟的功能障礙。在大多情況下病因?qū)W尚不清楚，但卵巢早衰可能與自體免疫疾病、X染色體及常染色體異常、放療、化療、手術(shù)、全身性疾病(如半乳糖血癥)等有關(guān)〔17〕。因此在POF患者中需進(jìn)行染色體核型分析。

家族性卵巢早衰發(fā)生常伴隨染色體異常，這說明其中包含有遺傳因素。家族性POF的發(fā)病率為4%～31%不等，這主要取決于所采用選擇標(biāo)準(zhǔn)和家族史是否被詳細(xì)地評估。POF與部分基因突變有關(guān)。近來的實(shí)驗(yàn)證據(jù)和自然模型說明了生長/分化因子旁分泌的重要性，其屬于轉(zhuǎn)化生長因子超家族(BMP15，GDF9)，并由卵巢發(fā)育和卵泡生長過程中的卵母細(xì)胞及顆粒細(xì)胞所產(chǎn)生〔18〕。在患有卵巢早衰的女性中，這些因子的基因已經(jīng)被鑒定出來，并表現(xiàn)出多樣性〔19〕。此外，發(fā)現(xiàn)GDF9基因突變型在雙胞胎母親中比較常見，這說明了這些基因參與調(diào)節(jié)卵巢中卵泡的生長及成熟〔20〕。同樣地，交叉框L2(FOXL2)基因與常染色體顯性、小眼裂、上瞼下垂和反向內(nèi)眥贅皮癥有關(guān)，反向內(nèi)眥贅皮癥可能伴隨POF發(fā)生(BPESⅠ型)或不伴隨POF發(fā)生(BPESⅡ型)，但它在原發(fā)性POF中極為少見〔21〕。

脆性X染色體綜合征是由X染色體連鎖的脆性X智力低下1基因(FMR1基因)突變引起的，是家族性智力低下常見的原因。FMR1基因的突變包括了在FMR1基因5端非轉(zhuǎn)錄區(qū)(5＇UTR)，CGG三聯(lián)體擴(kuò)增到200個拷貝(全突變)。前突變包括50～200個CGG的拷貝，并伴隨有男性震顫/共濟(jì)失調(diào)、巨睪癥和女性卵巢早衰〔22〕。有研究顯示前突變患者增加了卵巢功能不全的風(fēng)險，比卵巢早衰的風(fēng)險大13倍，患者比正常婦女絕經(jīng)期平均年齡提前5年〔23〕。在完全突變中FMR1的mRNA數(shù)量下降，但在前突變中其數(shù)量上升，這可能會引發(fā)卵巢功能的改變〔1〕。POF在女性前突變攜帶者中的發(fā)病率為15%～20%，在女性整體中的發(fā)病率為1%。相反，前突變等位基因的頻率在POF女性中為5%～10%，在一般人群中＜1%〔24〕。因POF女性具有FMR1前突變的風(fēng)險增加，所以應(yīng)告知她們進(jìn)行脆性X染色體檢測的必要性，如結(jié)果為陽性，還需告知她們其對家族的影響。

Turner綜合征患者擁有X單體，具備青春期前卵巢功能衰竭的特點(diǎn)，患有伴隨原發(fā)性閉經(jīng)的POF，嵌合體會引發(fā)合并繼發(fā)性閉經(jīng)的POF，大多不孕〔25〕。POF也存在X染色體結(jié)構(gòu)異常的情況，例如末端和中間缺失。兩個基因座(從Xq22到Xq26及Xq27到Xq28)對于POF表型很重要。通過對不同POF置換斷點(diǎn)的繪圖鑒定出4個斷裂基因，(DI-APH2基因位于近端的Xq22，XPNPEP2基因位于Xq25，DACH2基因位于Xq21.3，POF1B基因位于Xq21.3)〔26〕。這些基因是否是造成POF的病因，目前尚不明確。

子宮及陰道的先天缺如

子宮及陰道的先天缺如包括陰道附件及原定發(fā)育成子宮的苗勒氏管發(fā)育不足，在出生女性中發(fā)病率為4000/10000〔27〕。臨床上共分為兩型，Ⅰ型的陰道和子宮完全不發(fā)育，宮角退化，輸卵管正常;Ⅱ型的陰道發(fā)育不全，合并對稱性子宮發(fā)育不全或單角子宮發(fā)育不全，輸卵管畸形，并伴隨其他畸形。家族性分布趨勢表明其可能與遺傳因素有關(guān)，一些基因已被鑒定出來。其中一個候選基因是WNT4的突變型，這是在胚胎發(fā)育的過程中調(diào)節(jié)生長、分化與發(fā)育的一個基因〔1〕。苗勒氏管異常在青春晚期糖尿病患者中也有發(fā)現(xiàn)，這歸因于TCF2/HNF1β基因突變〔28〕。研究發(fā)現(xiàn)苗勒氏管畸形也許是糖尿病的先兆，因此患者需進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，以檢測是否患有慢性代謝綜合征。

葉酸代謝基因與生育力

高濃度同型半胱氨酸與流產(chǎn)有關(guān)，而高濃度葉酸與雙胞胎形成有關(guān)〔29〕。葉酸甲基化循環(huán)(folatemethylation)可使同型半胱氨酸脫甲基產(chǎn)生甲硫氨酸后變?yōu)镾－腺苷甲硫氨酸(SAM)，它是DNA甲基化及核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)合成中甲基最主要的來源。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是甲基化過程中的關(guān)鍵酶，該酶的缺乏會導(dǎo)致DNA低甲基化，其可能與印跡疾病有關(guān)，MTHFR基因有兩種常見的多態(tài)現(xiàn)象，677位的堿基對為CC或TT，1298位堿基對為AA或CC，研究發(fā)現(xiàn)其與胚胎發(fā)育及IVF的活產(chǎn)率有關(guān)〔30〕。另有研究顯示MTHR的基因型677CT、1793GA及1793等位基因A在患者中的出現(xiàn)頻率與對照組相比顯著提高，普通的MTHR野生基因(677、1298、1793)單體型CAG在患者中較少見，而單體型CCA在普通人群中出現(xiàn)的頻率比不孕患者高，SLC19A180G/A基因型的頻率在對照組和患者之間有顯著差異，A等位基因較常見于普通人群而非不孕女性，而在不孕女性中其血漿同型半胱氨酸濃度受到CTH1208G/T基因多態(tài)性的影響，因此認(rèn)為葉酸受體的多態(tài)性與不明原因的女性不孕有關(guān)〔31〕。在602名進(jìn)行IVF的婦女中，活產(chǎn)率與純合的MTHFR基因的AA基因型相關(guān)性較大(比值比OR=0.24，95%CI:0.08～0.71)，1298CC基因型次之，C677T多態(tài)性沒有影響〔32〕。相反，在針對197對夫婦的研究中，無論是C677T還是A1298C基因型都與胚胎質(zhì)量或妊娠率無關(guān)〔30〕。這一矛盾的結(jié)果也許反映了基因與基因的相互作用和基因與環(huán)境的相互作用一樣，對其的研究可能帶有人的主觀偏性〔33〕，或多態(tài)性沒有對葉酸充足的人群或小于35歲的女性產(chǎn)生足夠大的連續(xù)的影響〔29〕。

結(jié)論

生殖醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐越來越依賴基因診斷方法以確定正確的治療方案，染色體異?？山忉尭弑壤娜焉锸?，然而目前的染色體分析僅針對表淺水平的遺傳異常，將來需要發(fā)展其他方法用于檢測潛在的基因缺陷，這對于臨床來說是十分重要的。雖然單基因缺陷很少引發(fā)不孕，但臨床報告顯示諸如HH的單基因缺陷在臨床病例中占有很大的比例。BMP15、GDF9基因突變與POF發(fā)生有關(guān)，核型及FMR1檢測對于大多數(shù)POF病例是必要的，對自身患有POF或具備POF家族史的婦女進(jìn)行遺傳咨詢也十分重要。WNT4突變與子宮及陰道先天缺如的發(fā)生有關(guān)，調(diào)控葉酸代謝的MTHFR基因與胚胎質(zhì)量、活產(chǎn)率、女性生育力密切相關(guān)。對伴有基因缺陷的不孕患者進(jìn)行專業(yè)遺傳咨詢對于生殖醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義。