先天性溶血性貧血中，地中海貧血(簡(jiǎn)稱地貧)和鐮狀細(xì)胞貧血(SCA)最為常見。地貧是由于珠蛋白基因突變或缺失導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成不足而引起的遺傳性溶血性貧血，我國(guó)南方的廣東、廣西等地區(qū)是地貧的高發(fā)區(qū)。規(guī)則輸血及祛鐵治療可長(zhǎng)期維持重型地貧患者的生命，是目前大多數(shù)地貧患者的選擇。但反復(fù)輸血可導(dǎo)致鐵過載造成心肌損害、心力衰竭、肝硬化、內(nèi)分泌紊亂、生長(zhǎng)發(fā)育障礙、不孕癥等相關(guān)并發(fā)癥。而且長(zhǎng)期輸血和祛鐵治療價(jià)格昂貴，在發(fā)展中國(guó)家中的大多數(shù)患者及家庭無法承受，因而大多數(shù)患者無法存活到成年。HLA相合同胞供者移植治療兒童地貧的移植相關(guān)病死(TRM)率約為7%，總生存(OS)率超過90%，無事件生存(EFS)率超過80%，如有HLA相合同胞供者，造血干細(xì)胞移植(HSCT)成為治療首選。SCA是熱帶非洲黑人常見常染色體顯性遺傳病，歐美國(guó)家的黑人移民中也有發(fā)病，我國(guó)偶有病例報(bào)道。鐮狀紅細(xì)胞變形能力降低，在微循環(huán)內(nèi)淤滯，造成血管阻塞，引起一系列可導(dǎo)致患者死亡的并發(fā)癥如腦卒中、肺梗死、臨床表現(xiàn)為劇烈疼痛的靜脈阻塞危象(VOC)、組織缺血性壞死、器官功能損害等。目前，減少并發(fā)癥發(fā)生的常規(guī)治療方法包括使用羥基脲、規(guī)則輸血和袪鐵治療等，盡管得到良好的治療，仍有約6.4%的患者在18歲前死亡，患者總體平均壽命只有約40歲。HSCT是目前惟一能治愈先天性溶血性貧血(如重型地貧和SCA)的方法。

1HSCT治療地貧

1.1HSCT治療地貧的預(yù)后因素

Lucarelli等研究顯示，移植前鐵過載輕重和接受移植時(shí)的年齡決定移植療效，鐵過載重和17歲以上移植療效差。對(duì)于17歲以下患者，根據(jù)有無肝腫大和肝纖維化、是否規(guī)則祛鐵治療建立Pesaro分級(jí)。Ⅰ級(jí):無肝腫大及肝纖維化、規(guī)則祛鐵;Ⅱ級(jí):存在肝腫大、肝纖維化、不規(guī)則祛鐵3種危險(xiǎn)因素中的1～2種;Ⅲ級(jí):同時(shí)存在3種危險(xiǎn)因素。Ⅰ級(jí)患者移植后OS率和EFS率分別為94%和87%，Ⅱ級(jí)為84%和81%，Ⅲ級(jí)為70%和58%。17歲以上成年患者移植療效差，OS率和EFS率僅能達(dá)67%和63%，TRM率高達(dá)35%。

新的研究認(rèn)為7歲以上是獨(dú)立預(yù)后不良因素。因此，移植治療應(yīng)盡早進(jìn)行，移植前盡量規(guī)則祛鐵治療。

1.2HLA相合同胞供者骨髓移植(BMT)

治療地貧同胞供者BMT治療地貧已有30年的歷史，目前主要的移植中心多采用BMT治療地貧。地貧移植后植入失敗、移植物被排斥、供受者嵌合狀態(tài)的發(fā)生率較高，因此對(duì)于無器官功能損害的兒童，應(yīng)采用清髓預(yù)處理方案。目前主要的清髓預(yù)處理方案以馬利蘭(BU)和環(huán)磷酰胺(CY)為主，根據(jù)患者年齡和身體狀況適當(dāng)調(diào)整劑量。有不少學(xué)者認(rèn)為加入抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)可降低移植物抗宿主病(GVHD)和植入失敗的發(fā)生率，提高移植療效。為降低預(yù)處理毒性和GVHD的發(fā)生率，一些臨床研究在預(yù)處理方案中加入曲奧舒凡(treosulfan)、氟達(dá)拉濱(FLU)、噻替派等，療效有一定程度提高(OS率均超過90%，EFS率均超過80%)。我院進(jìn)行同胞骨髓聯(lián)合外周血HSCT治療25例患者，OS率為96%，EFS率為92%。

由于成年患者和鐵過載重患者常合并器官功能損害，毒性大的清髓預(yù)處理方案可能會(huì)導(dǎo)致TRM率高，因此減低強(qiáng)度預(yù)處理方案的HSCT可能對(duì)這類患者有益。盡管減低強(qiáng)度預(yù)處理方案首先報(bào)導(dǎo)成功治療SCA，但與SCA不同的是目前減低強(qiáng)度預(yù)處理方案治療重型地貧療效差，與TRM率仍高和移植物植入失敗率高有關(guān)。一項(xiàng)研究為降低預(yù)處理的毒性使用新藥曲奧舒凡為基礎(chǔ)的改良清髓預(yù)處理方案治療PesaroⅢ級(jí)患者，OS率和EFS率為95%和85%，值得深入研究證實(shí)及推廣。

1.3外周血和臍血移植治療地貧

外周血干細(xì)胞移植(PBSCT)治療具有造血重建快的優(yōu)點(diǎn)，但PB-SCT治療發(fā)生慢性GVHD進(jìn)而導(dǎo)致TRM的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，加強(qiáng)GVHD的預(yù)防、降低慢性GVHD的發(fā)生率是提高其療效的關(guān)鍵。Ghavamzadeh等報(bào)道PBSCT治療87例地貧患者，EFS率為76%，GVHD的發(fā)生率顯著高于BMT組。

臍帶血干細(xì)胞移植(CBT)具有GVHD發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)，有地貧家族史的家庭可將健康孩子的臍血儲(chǔ)存，以其作為HSCT治療的造血干細(xì)胞來源，但CBT由于干細(xì)胞數(shù)量少的原因存在植入失敗率更高的缺點(diǎn)。通過增強(qiáng)清髓預(yù)處理強(qiáng)度、加強(qiáng)免疫抑制如使用ATG和FLU、增加干細(xì)胞輸入量如選擇低體重患兒移植或聯(lián)合BMT等策略以提高療效。目前移植例數(shù)最多的報(bào)道是Locatelli等的多中心臨床研究，33例患者接受同胞臍血移植，OS率為100%，EFS率為79%。我院進(jìn)行同胞臍血移植治療15例患者，OS率和EFS率均為80%。

1.4無關(guān)供者、臍血和單倍體移植治療地貧

僅有約30%重型地貧患者有合適同胞供者，因此無關(guān)供者、臍血和單倍體移植治療可能使更多沒有合適同胞供者的地貧患者獲得移植治療機(jī)會(huì)。一項(xiàng)研究顯示，HLA配型全相合無關(guān)供者BMT治療地貧68例，低危組OS率和EFS率分別為97%和80%，高危組分別為65%和54%，效果令人滿意。由于單份臍血量少和HLA相合臍血不易獲得，臨床多采用雙份臍血移植和使用HLA配型A、B、DRB1位點(diǎn)相合程度至少為4個(gè)位點(diǎn)以上的臍血。目前非親緣CBT治療地貧例數(shù)少，報(bào)道的EFS率差異較大(21.0%～83.3%)，值得進(jìn)一步研究。單倍體移植治療地貧例數(shù)少，而且GVHD發(fā)生率和TRM率高，須慎重開展。

1.5HSCT治療地貧并發(fā)癥

VOD在地貧移植更為常見。Sabloff等研究顯示，VOD發(fā)生率在血清鐵蛋白≥2.5mg/L時(shí)為52%，＜2.5mg/L時(shí)為32%。

因此，需加強(qiáng)移植前祛鐵治療及移植中注重VOD預(yù)防尤為重要。與治療白血病比較，地貧和SCA移植不需要移植物抗白血病效應(yīng)，GVHD的發(fā)生只會(huì)增加TRM率，因此慢性GVHD被認(rèn)為是地貧最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。目前HLA相合同胞供者BMT治療地貧慢性GVHD的發(fā)生率為8%～27%，故仍需積極探索更有效的GVHD預(yù)防治療方法。HSCT并不能改善患者的鐵過載狀況，因此移植后仍需要予患者袪鐵治療。HSCT長(zhǎng)期的副反應(yīng)包括損害內(nèi)分泌功能(如生長(zhǎng)缺陷、進(jìn)入青春期延遲、甲狀腺功能低下等)和導(dǎo)致患者失去生育能力，而目前規(guī)則輸血和袪鐵治療能夠能使部分患者正常生長(zhǎng)發(fā)育和生育后代，因此仍需探索優(yōu)化預(yù)處理方案(如用曲奧舒凡取代BU)盡可能保存患者的生育功能。

1.6治療失敗的原因

包括TRM和植入失敗。移植前的準(zhǔn)備工作對(duì)降低TRM率是有益的，如規(guī)則的輸血和袪鐵治療。地貧患者具有其特點(diǎn):(1)長(zhǎng)期接觸HLA抗原，對(duì)HLA抗原免疫反應(yīng)強(qiáng)，因而要克服地貧患者的免疫屏障更為困難;(2)造血功能旺盛。因此地貧移植后植入失敗率高，Pesaro分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)分別為4%、8%、12%。植入失敗分為早期植入失敗和患者自身造血恢復(fù)。早期植入失敗會(huì)導(dǎo)致患者因發(fā)生嚴(yán)重感染及出血而死亡，對(duì)于植入失敗而自身造血不能恢復(fù)者宜盡快選擇二次移植。而患者自身造血恢復(fù)會(huì)導(dǎo)致患者恢復(fù)到移植前依賴輸血的地貧狀態(tài)。提高早期植入率的方法包括確保輸入足夠的造血干細(xì)胞、通過優(yōu)化預(yù)處理方案清除過于旺盛的造血功能及克服過強(qiáng)的免疫屏障。

地貧移植后供受者嵌合狀態(tài)也很常見，包括一過性嵌合狀態(tài)和穩(wěn)定嵌合狀態(tài)。盡管研究證明供者來源細(xì)胞占嵌合體比例超過20%即可使患者脫離輸血，但患者存在移植物被排斥的風(fēng)險(xiǎn)。因此進(jìn)行移植后嵌合狀態(tài)的監(jiān)測(cè)是有必要的，必要時(shí)進(jìn)行干預(yù)，如提前停用免疫抑制劑和供者淋巴細(xì)胞輸注治療。

2HSCT治療SCA

2.1HSCT治療

SCA的適應(yīng)證＜16歲的SCA患者最主要的致死因素為腦卒中，經(jīng)顱多普勒超聲檢查(TCD)對(duì)其有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此該檢測(cè)結(jié)果也作為是否予患者HSCT的參考指標(biāo)。對(duì)于有合適同胞供者的SCA患者存在以下危險(xiǎn)因素時(shí)可考慮進(jìn)行HSCT:(1)發(fā)生過腦卒中;(2)TCD發(fā)現(xiàn)患者顱內(nèi)血管血流速率進(jìn)行性增高;(3)反復(fù)發(fā)生肺梗死;(4)反復(fù)發(fā)生VOC;(5)肺動(dòng)脈高壓;(6)三尖瓣反流;(7)多關(guān)節(jié)骨壞死;(8)無癥狀性腦卒中伴認(rèn)知損害;(9)反復(fù)發(fā)生陰莖異常勃起;(10)SCA性腎病;(11)存在紅細(xì)胞同種異體免疫反應(yīng)。非親緣HSCT適用于存在以下危險(xiǎn)因素的患者:(1)發(fā)生過腦卒中;(2)TCD發(fā)現(xiàn)患者顱內(nèi)血管血流速率進(jìn)行性增高;(3)反復(fù)發(fā)生肺梗死;(4)反復(fù)發(fā)生VOC;(5)肺動(dòng)脈高壓;(6)存在紅細(xì)胞同種異體免疫反應(yīng)。HLA配型部分相合移植、雙份臍血移植和單倍體移植適用于反復(fù)發(fā)生腦卒中的患者。

2.2HLA相合同胞移植治療

SCA干細(xì)胞來源包括骨髓、外周血和臍血。移植后發(fā)生GVHD是SCA移植后主要死亡原因之一。在干細(xì)胞來源方面骨髓優(yōu)于外周血干細(xì)胞，外周血干細(xì)胞移植治療發(fā)生慢性GVHD和移植相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。臍帶血干細(xì)胞移植有GVHD發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)，有SCA家族史的家庭可將健康孩子的臍血儲(chǔ)存，以其作為HSCT治療的造血干細(xì)胞來源。干細(xì)胞來源受供者的年齡和意愿等因素影響，需根據(jù)具體情況來選擇。研究顯示，較晚接受移植組(中位年齡8.6歲)移植后植入失敗率(25%)顯著高于較早接受移植組(中位年齡為2歲)(7%)。因此，兒童期SCA患者進(jìn)行HSCT更為安全，因?yàn)榇藭r(shí)患者的重要器官功能良好而且接受輸血治療少。

與地貧移植相似，SCA患者移植后植入失敗、移植物被排斥、供受者嵌合狀態(tài)的發(fā)生率高，因此對(duì)于無器官功能損害的兒童患者，應(yīng)采用清髓預(yù)處理方案。目前采用清髓預(yù)處理方案的研究顯示，OS率超過90%，EFS率超過80%。與地貧移植相似，預(yù)處理中加入ATG可提高移植療效。研究顯示，預(yù)處理方案采用BU(16mg/kg)聯(lián)合CTX(200mg/kg)和兔ATG(20mg/kg)組患者的EFS率達(dá)95.3%，加用ATG可把植入失敗率從22.6%降低至2.9%。

由于成年患者往往存在器官功能損害，清髓預(yù)處理方案可導(dǎo)致移植相關(guān)病死率高。而且研究表明，移植后穩(wěn)定的供受者嵌合狀態(tài)即可顯著降低SCA并發(fā)癥的發(fā)生。因此減低強(qiáng)度預(yù)處理方案的HSCT為成年及存在器官功能損害的患者提供了一種較好的治療選擇。一項(xiàng)減低強(qiáng)度預(yù)處理方案采用阿侖珠單抗、氟達(dá)拉濱、美法侖的多中心研究顯示，治療14例患者中，OS率為95%，EFS率達(dá)79%。

該結(jié)果令人鼓舞，值得進(jìn)一步深入研究。

SCA患者移植后并發(fā)癥及處理與地貧移植相似，但值得重視的是SCA患者移植后早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥更為常見，如癲癇發(fā)作、腦白質(zhì)病變等。

有研究顯示使用嗎替麥考酚酯代替環(huán)孢素預(yù)防GVHD可顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.3無關(guān)供者、臍血和單倍體移植治療

SCA無關(guān)供者、臍血和單倍體移植治療可能使更多沒有合適同胞供者的SCA患者獲得移植治療機(jī)會(huì)。雖然目前無關(guān)供者、臍血移植治療SCA患者數(shù)量少，但其EFS率超過70%，對(duì)SCA的治療具有啟示意義。單倍體移植治療SCA例數(shù)少，而且GVHD發(fā)生率和TRM率高，須慎重開展。