1方法

風險級別以兒童和未成年人作為試驗對象是否有充足的依據，主要考察試驗期類別、試驗背景和目的來確定。設計“涉及兒童臨床試驗倫理審查工作表”，分別從是否有充足的合理的依據和論證、風險級別、風險控制措施、知情同意書幾個方面再次對15項臨床試驗項目進行評估。

2結果

2．1風險級別總體評價

2．1．1期類別。某院近年來兒科臨床試驗項目Ⅱ期5個、Ⅲ期8個、Ⅳ期項目2個。

2．1．2研究背景及目的。2個項目試驗目的是更改劑型，在臨床上有多年使用歷史，更改劑型，降低不良反應;7個項目是進口藥品注冊臨床試驗;3個項目是3．1類新藥(已在國外上市銷售且未在國內上市銷售的藥品)臨床試驗:即已在國外上市，國內尚無同類藥品上市的臨床試驗;3個項目已在國內上市，更改說明書，或進一步考察療效及安全性。

2．1．3倫理初始審查決定。12個項目是同意;2012年和2013年審查的項目中有3個是做必要修正后同意的。

2．1．4風險級別。根據2．1．1、2．1．2和2．1．3可知:這15項臨床試驗用藥均有前期臨床驗證的基礎，風險級別總體較低，風險在可控的范圍內，因此最終均通過了倫理審查。

2．2以兒童和未成年人作為試驗對象的理由和風險最小化的考察15項臨床試驗均是兒童用藥，以兒童作為受試者有充分的理由;15項臨床試驗開展兒科試驗前均有充足的臨床前研究數據，如不是未成年人特發性疾病的已經有成人臨床研究的安全性數據。本中心兒科專業組研究團隊成員水準較高，主要研究者為科主任，研究者均為中高級職稱，研究護士由護士長牽頭。研究團隊資質符合要求，為臨床試驗的質量提供了基本的保障。

3方案設計可優化處探討

3．1安慰劑對照組

受試者權益保護15項臨床試驗中，有5項以安慰劑為對照，占所有項目的1/3，且近年來以安慰劑為對照的試驗項目比重逐漸增大。但安慰劑組的權益保護問題不容樂觀。所以在試驗方案中對安慰劑組受試者的權益保護存在可優化處。安慰劑組的補償:由于安慰劑無藥理活性，受試者服用安慰劑其正常的治療必然受到影響，而受試者仍需花費時間、精力依從于方案要求進行相應的訪視。一般可以考慮在揭盲后給予合理的補償，提倡藥物補償。而80%的臨床試驗項目未提及安慰劑組受試者的補償問題。輔助用藥/可選擇的其他治療方法:某些疾病狀態下，受試者的病情可能暫時加重，需要使用緩解癥狀的藥物，一些設計比較周密的臨床試驗中，會免費提供部分緩解癥狀的藥物給予受試者;或者在方案中告知若病情加重，或出現不良反應時的詳細的處理措施。在調查中發現有20%的臨床試驗項目未寫明在病情加重時提供緩解用藥或提供詳細的處理措施。退出標準不完善:為觀察療效指標，試驗往往會要求受試者禁止使用影響療效判斷的藥物。如“以安慰劑為對照，某糖漿治療急性上呼吸道感染、急性支氣管炎或急性肺炎所致咳嗽”的臨床試驗，治療咳嗽的相關藥物均為禁忌用藥。對于安慰劑組受試者，若咳嗽加重，有可能得不得及時的治療。為保護受試者，應在“退出標準”中明確，“若咳嗽加重，需要藥物干預，應及時安排受試者退出，接受及時的治療”。而方案中的退出標準較為模糊“研究者認為受試者不適宜繼續參加研究的情況下，受試者需退出”，并未明確此條款。在本調研中，60%的項目方案未明確退出標準。

3．2優化給藥方案

安全性低、不良反應較嚴重的藥物使用應嚴格把握藥物劑量，尤其嬰幼兒、兒童用藥，必要時需根據患者的年齡、體重設計給藥方案。“評價某糖漿消除或緩解兒童急性上呼吸道感染癥狀”的臨床試驗，由于該糖漿包含馬來酸氯苯那敏(有中樞抑制作用，過量會中毒)，方案中的給藥方法是所有2～6歲受試者5ml/次，每日3次;臨床上一般按體重給藥，給藥標準是:每公斤1mg/次。雖然試驗中的給藥方案更簡單易于操作，對于體重較輕的患兒，氯苯那敏的劑量可能偏大。

3．3優化血液采集方案

由于兒童對疼痛和不適，對血的恐懼相對于成人更加敏感，在成人身上可輕易做到的操作，在兒童身上可能會造成更多的痛苦、心理壓力及不適。如“右布洛芬口服混懸液治療兒童感冒發熱的解熱療效及安全性臨床試驗”，入選1～12歲兒童，需在48小時內抽血2次，且血液檢查項目包括“血常規、血生化、C－反應蛋白等”，采血過于密集，采血量過大，對于低齡兒童易造成較大的不適和痛苦。建議可減少不必要的檢查，或者通過優化檢測技術減少采血量。

4兒童的知情同意書調研結果

4．1知情同意書要素評價

根據“藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則”列出知情同意書審查要素表，共10項，具體如下:

①研究目的;

②試驗步驟;

③受試者參加試驗不需要承擔費用;

④可能的益處，包括研究對受試者本人的益處和研究對社會群體的益處;

⑤可能的風險，包括使用試驗用藥物或器械帶來的不適和參加試驗本身可能的風險;

⑥補償或賠償;

⑦受試者的權利告知(自愿、自由參加和退出、知情、同意);

⑧替代治療方案;

⑨保護受試者隱私和數據機密性的措施;

⑩指定聯系人和聯系方式。以這10個要素為標準，對15項臨床試驗的知情同意書的完整性的考察。15項臨床試驗知情同意書告知要素基本齊全，基本都符合“指導原則”對于知情告知的要求，但也存在下列問題:

①僅有2項在知情同意書中告知“備選治療”，只占了13．3%。“備選治療”是知情同意書必備的告知要素，在倫理審查中卻往往容易忽略。原因可能是一些疾病不存在療效確切的治療方法，或者是否存在有效的治療措施在許多病種沒有統一的認識。但是臨床上常規處理方法應該告知。告知“備選治療”其實是非常必要的，受試者了解了“備選治療”，就能更理性地看待自己參加臨床試驗是否符合自身的利益，從而能更好的維護自主選擇權利，尤其在安慰劑對照的試驗中，需要確保受試者知道“備選治療”，保證受試者自主權利的維護。

②有2份知情同意書對于損害賠償未明確告知受試者，“如果發生與試驗相關的損害，申辦者會按照中國法律進行賠償”;

③有3份知情同意書未告知倫理委員會的聯系方式。

4．2知情同意的過程

藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則中對知情同意過程提出了明確的要求:對如何獲得知情同意有詳細的描述，包括明確由誰負責獲取知情同意，以及簽署知情同意書的規定;計劃納入不能表達知情同意者作為受試者時，利益充分正當，對如何獲得知情同意或授權同意有詳細說明;在研究中聽取并答復受試者或其代表的疑問和意見的規定。15項知情同意書對于上述要求在知情同意書簽字頁基本有所體現:

①明確告知受試者:“您有充足的時間考慮，可以隨時向醫生咨詢試驗相關的問題”;“參加試驗是自愿的”;“隨時可以退出，醫療權益不受影響”;均設有受試者簽字處和法定代理人簽字處;并提醒“您的孩子如能做出同意/不同意參加研究的決定時，應尊重您孩子的意愿”。

②簽字頁均要求研究者簽字并留聯系方式。其中11個項目的知情同意書簽字頁處有研究者聲明:“我確認已向受試者解釋了本試驗的詳細情況，研究可能的風險和獲益，并且回答了受試者所有提問。他/她已經閱讀并保留了一份簽署過的知情同意書副本。”然而，仍有4份知情同意書無上述研究者聲明的內容。

4．3改進知情同意書內容及表達的建議

4．3．1提供未成年人版本的知情同意書。15項臨床試驗的知情同意書基本實現告知充分，語言基本符合一般大眾的理解水平，且均要求研究者在知情過程中聽取并答復受試者或其法定代理人的疑問和意見。然而，在15項臨床試驗中，有12項入選標準中包括了學齡兒童或青少年(年齡≥7歲)受試者，僅1個項目提供了兒童專用版本知情同意書，其余項目均只提供“法定代理人”版的知情同意書，不利于兒童充分的知情同意，此外，知情同意書還有在許多問題(具體分析見表3)。臨床試驗應取得在兒童能力范圍內的同意，一般學齡兒童(7～10歲)，青少年(11～16歲)已經具備部分或完全的理解能力，應在試驗之前獲得他們的同意，必要時可制作不同兒童版本和青少年版本的知情同意書。

4．3．2簡化試驗過程的介紹。15個項目中僅有1個項目的知情同意書的試驗過程以簡明的流程圖表示。臨床試驗過程對于無醫藥學背景的受試者來說往往過于專業，不易完全理解，試驗過程介紹不清楚，往往會影響受試者的依從性。一些方案設計中往往有簡明的流程圖提醒研究者每次訪視需要完成的事項，知情同意書可以參照制作更加簡明的流程圖，告知受試者訪視的基本過程和注意事項，對于提高受試者對試驗的理解和依從性可能會有事半功倍的效果。

4．3．3去除誘導性語言。有4個項目的知情同意書中存在誘導或廣告性用語，如“某藥治療某疾病比市場上同類藥品療效作用好，不良反應輕，安全性良好”。作為未上市的藥品，上述描述是不合規范的。

4．3．4對專業術語增加標注。知情同意書中常常會使用一些專業術語，如“隨機”“雙盲”“安慰劑”;“IL－4、IL－5”“IgE抗體”;“肝藥酶誘導劑、抑制劑”，“CYP3A”，“β2受體激動劑”等，共6個項目存在此類問題。使用專業術語有時不可避免，但專業術語應該予以解釋說明，英文術語應該給予中文注解，否則不利于受試者的理解和充分知情。

5總結

該院涉及兒童的臨床試驗風險級別整體較低，研究者資質合規，故受試者安全得到保障。然而，對于受試者，尤其是弱勢群體的兒童，應在盡可能的程度上保護他們的權益，減小可能的風險和不適。方案設計建議可以在以下幾方面進一步優化:安慰劑組受試者權益的保障;給藥劑量;血液采集等。近年來，關于安慰劑作為對照，得到越來越多的肯定，基本共識是:在風險可控的前提下，安慰劑組不會帶來永久的、不可逆的傷害的前提下，可以允許使用安慰劑，但需有明確的自愿參加和退出的機制;應明確告知;試驗風險合理的補償等。倫理審查中，應重視安慰劑組受試者權益的保障，并著重考察:安慰劑治療是否會給受試者造成不可逆的傷害，是否會延誤治療;考慮到安慰劑組的風險受益比，是否有針對安慰劑組的補償;在必要情況下，安慰劑組在試驗過程中，是否提供輔助用藥以緩解癥狀;是否有適當的退出機制，保證安慰劑組在病情加重的情況下能及時退出，并接受適當的治療。兒童用藥劑量一直是兒科治療過程中重要而復雜的問題，常用的方法有按年齡、體重折算，美國醫藥協會藥劑委員會推薦按照體表面積折算。一般來說，藥物劑量應該針對不同年齡段、不同的生長發育情況及個體差異進行計算。在臨床試驗的環境下，雖然難以實現按照個體化給藥，但應根據年齡、體重等進行折算，尤其對于毒副作用可能比較大的藥物，更應該嚴謹設計給藥劑量。對于知情同意書，倫理委員會應重視對于“備選治療”的告知。知情同意過程中，應確保研究者“詳細地解釋了試驗的相關信息及研究可能的風險和獲益，回答了受試者所有提問。并給予受試者一份簽署過的知情同意書副本”;除了獲得監護人的同意外，應尊重兒童自己的意愿，以兒童能夠理解的方式告知試驗的相關信息，對于學齡兒童和青少年盡可能提供兒童/青少年版本的知情同意書。知情同意中對于試驗過程的介紹，應盡可能簡潔明了，建議以流程圖的形式告知，使受試者一目了然。知情同意書中一些影響受試者的理解和判斷的誘導性語言，倫理委員會應要求去除;專業的醫學術語，應要求給予解釋。

作者：段茹 陳嵐 賀晴 張志鵬 單位：南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥物臨床試驗機構倫理委員會 蘇州大學藥學院