1資料與方法

1.1文獻篩選標準

納入標準：①使用葛根素注射劑治療發生ADR的病例對照研究、臨床對照試驗(隨機與非隨機對照試驗)、病例報告(個案報告和系列病例報告)與橫斷面研究；②患者性別、年齡、原發疾病不限；③葛根素注射劑劑型為注射液或粉針劑,給藥方式為靜脈滴注,用藥劑量不限。排除標準：①文獻類型為綜述、個人觀點、基礎研究、媒體報道等；②未報道ADR病例數；③葛根素注射劑與ADR因果關系不明確；④未觀察不良反應的臨床研究文獻；⑤重復發表文獻。

1.2檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI,1994年1月－2011年7月)、中文科技期刊數據庫(VIP,1989年1月－2011年7月)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM,1978年1月－2011年7月)。以檢索詞“葛根素注射劑”、“藥物過敏”進行主題檢索,以“葛根素注射液”、“葛根素粉針劑”、“葛根素針劑”、“葛根素粉劑”、“普樂林”、“不良反應”、“不良事件”、“過敏”、“副作用”、“副反應”為自由詞或關鍵詞進行綜合檢索。

1.3資料分析

根據提取數據描述性分析葛根素注射劑ADR發生情況,按性別、年齡、過敏史、原患疾病、涉及系統、嚴重程度等類別計算ADR總例數與構成比；根據納入文獻(如隨機或非隨機對照試驗、橫斷面研究等)報道的葛根素注射劑用藥人數與出現ADR例數,估算ADR發生率。

2結果

2.1文獻檢索與篩選結果

共檢索到原始文獻3712篇,根據題目排除實驗類、綜述類文獻,閱讀文獻排除重復發表文獻及未觀察不良反應的文獻,最后共納入文獻221篇,其中臨床對照類文章140篇,病例報告類文章79篇,病例對照研究1篇,橫斷面研究1篇。

2.2葛根素注射液藥物

不良反應病例的性別、年齡分布共報告了597例ADR病例,其中男375例,女222例,男女比例為1.69∶1,年齡9～83歲,60歲以上人群占64%。

2.3葛根素注射液用藥劑量

在ADR病例報告文獻中,葛根素用藥劑量多數在合理范圍(200～400mg/d),但也有超量用藥情況,最大劑量750mg/d。

2.4葛根素注射劑藥物不良反應臨床表現

葛根素注射液ADR涉及全身多個系統和器官,其癥狀表現構成比由高到低依次為：發熱(27.5%)、皮疹(21.1%)、頭暈頭痛頭脹感(13.2%)、惡心嘔吐(8.7%)、溶血(6.7%)、肝功能異常(5.4%)、心悸(3.7%)、腹脹(2.9%)、胸悶(2.5%)、死亡(1.2%)、休克(1.1%)及局部反應(0.9%),其他罕見癥狀有哮喘、喉頭水腫、肢體抽搐、竇房阻滯、心率下降、肌肉疼痛、肌肉震顫、腰痛、血液三系減少等。

2.5葛根素注射液藥物不良反應發生率

有149篇文獻既報告了ADR人數也報告了使用葛根素注射液的總人數。使用葛根素注射液人數為9028人,其中發生ADR人數為223人,發生率為2.5%。部分嚴重ADR病例分析。世界衛生組織關于ADR的嚴重程度分級中,第Ⅰ級為：致命或者威脅生命,需立即撤藥并作緊急處理者；或持續1個月以上者,ADR的臨床表現與轉歸為死亡、過敏性休克、喉頭水腫、嚴重呼吸困難等。這16篇文獻報告的18例均符合ADRⅠ級,其中6例死亡。患者原發病均為心腦血管系統或糖尿病。有1例報告曾有青霉素過敏史,另有1例報告曾有過敏性哮喘發作史,過敏源不詳。有11例報告了藥品生產廠家,發生ADR的藥品涉及多個廠家。治療時多為單獨用藥,有2例報告同時使用了硝酸甘油。用藥劑量都在規定范圍。發生過敏反應的時間最快為用藥1min,最遲為第14日。死亡病例多合并多種不良反應癥狀,其中4例合并溶血性貧血。7例不良反應病例為速發型過敏性休克,其余11例為遲發型病例。

3討論

葛根素注射液臨床上主要用于缺血性心腦血管疾病及視網膜血管病、眼底疾病、突發性耳聾等的治療。心腦血管疾病的主要發病人群是中老年人群,該人群各系統功能減退,對藥物中的某些成分耐受性較差,較其他人群更易出現嚴重ADR反應。因此,對老年人群的用藥更要謹慎和嚴密觀察。本研究顯示,葛根素注射劑ADR涉及全身多個系統和器官,尤其是皮膚、消化系統、全身反應、血液系統等,因此,葛根素注射劑對血液系統和肝腎功能異常患者應慎用或避免使用。葛根素的不良反應研究文獻較多,所報道的不良反應發生率也差別較大。徐氏[22]根據該院一年的用藥情況計算出葛根素注射劑不良反應發生率為15.8%,而劉氏[23]對該院36例葛根素注射液用藥者不良反應發生的統計結果顯示其不良反應發生率則高達22%。這兩項調查因觀察人數較少使葛根素不良反應發生率較高。由此,業界對葛根素注射液的不良反應形成一定的誤解,既不利于臨床用藥,也影響了中藥注射劑的發展。鄧氏[24]于2005年對患者葛根素注射液的不良反應進行了病例對照研究,共納入1319例觀察對象,得出葛根素注射液的不良反應發生率為3.14%。本研究納入了9028例應用葛根素注射液患者,得到的葛根素注射液不良反應率為2.5%。ADR發生率統計需要大量的臨床研究數據,通過循證醫學系統評價,可將臨床研究類文獻納入進來,搜集更多文獻研究數據,使ADR發生率更為真實可信,從而為臨床用藥和藥品管理提供參考依據。

本研究納入的18例重癥不良反應病例中,除7例為速發型過敏反應,其他11例均為用藥數天后出現的遲發型不良反應,且多數是前1d患者已有不良反應的輕度表現,由于醫生未及時發現或即使發現有過敏現象仍繼續用藥,造成了嚴重的不良反應發生,甚至有2例因不良反應發生停藥數日后再次使用葛根素注射液而導致死亡。建議加強臨床醫生的急救培訓,嚴格控制葛根素注射劑適應癥,用藥過程中密切監測患者情況,一旦出現不良反應癥狀,不要貿然繼續用藥,應及時準確處理,更不能在患者已經出現明顯不良反應停藥后再次強行用藥。2004年之前,葛根素注射液產品說明書中不良反應項標注較為簡單。2004年,國家食品藥品監督管理局下發文件,要求修訂葛根素注射液說明書,在不良反應項增加“偶見急性血管內溶血：寒戰、發熱、黃疸、腰痛、尿色加深”等；禁忌項增加“對本藥過敏或過敏體質者禁用”；注意事項增加“1.使用本品者應定期監測膽紅素、網織紅細胞、血紅蛋白及尿常規；2.出現寒戰、發熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀者,需立即停藥,及時治療”。腹脹、惡心是葛根素不良反應中較輕的癥狀,多數患者繼續用藥癥狀可消失。溶血性貧血是葛根素注射液不良反應中發生率較高的一種,后果較為嚴重,可造成患者腎功能嚴重損害,甚至危及生命。患者初發癥狀多為腰痛,放射至大腿肌肉疼痛,有的表現為單純的大腿肌肉疼痛。遇到此種情況發生,醫生應立即停藥,檢測患者的溶血指標,且不可觀察性地繼續用藥。葛根素注射液說明書修訂后,未見文獻報道因出現不適癥狀繼續用藥導致嚴重后果,但葛根素注射液發生的較為罕見的不良反應癥狀如哮喘、喉頭水腫、肢體抽搐、竇房阻滯、心率下降、肌肉疼痛、肌肉震顫、血液三系減少等建議應在說明書中有所體現。全面詳細的不良反應描述能為臨床用藥提供更為準確的信息,預防嚴重不良反應后果的發生。