本文作者：趙云靜 麻宏偉 作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院發(fā)育兒科

FOXP2基因

發(fā)育性言語(yǔ)失用(DAS;DVD)是在語(yǔ)言交流過(guò)程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中構(gòu)音運(yùn)動(dòng)程序編制和激活障礙，致外周構(gòu)音器官在肌力、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常的情況下出現(xiàn)音素、音節(jié)等語(yǔ)言符號(hào)的生成障礙，最終表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性交流障礙，可伴有失語(yǔ)、構(gòu)音障礙、口吃和吞咽障礙等癥狀［6］。

1990年，Hurst等［7］發(fā)現(xiàn)一個(gè)患有嚴(yán)重的語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙的大家系，稱(chēng)為“KE家族”，這個(gè)家族3代24人中有16人患有發(fā)育性言語(yǔ)失用，同時(shí)伴有構(gòu)音障礙，對(duì)語(yǔ)詞不能正確發(fā)音，患病成員口面部的精細(xì)運(yùn)動(dòng)存在障礙，并且伴有嚴(yán)重的口頭及書(shū)面語(yǔ)言的理解和表達(dá)障礙。2001年，Lai等［8］研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致“KE家族”語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙的基因?yàn)槲挥赟PCH1區(qū)域的FOXP2基因。

FOXP2基因是人類(lèi)所發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)言語(yǔ)相關(guān)基因，屬于“FOX”基因家族。FOXP2基因包括19個(gè)外顯子，其中3a和3b進(jìn)行選擇性剪切，外顯子5和6編碼多谷氨酸鹽束，外顯子12～14編碼foxhead區(qū)域。“KE家族”所有患病個(gè)體均存在FOXP2基因第14外顯子G→A的轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致精氨酸突變?yōu)榻M氨酸(R553H)。作者認(rèn)為在胚胎發(fā)育關(guān)鍵期FOXP2基因表達(dá)量不足導(dǎo)致影響語(yǔ)言及言語(yǔ)發(fā)育的重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)發(fā)育不良，從而導(dǎo)致語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙。新近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)FOXP2基因第14外顯子G→A的轉(zhuǎn)換破壞核定位及DNA結(jié)合性，從而導(dǎo)致FOXP2基因的功能?chē)?yán)重受損［9］。

基于KE家族成員大腦結(jié)構(gòu)及功能研究，人們推測(cè)FOXP2基因可能與影響運(yùn)動(dòng)控制的腦區(qū)和調(diào)節(jié)語(yǔ)言及言語(yǔ)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的發(fā)育有關(guān)。在很多脊椎動(dòng)物中，F(xiàn)OXP2基因高度相似，而且在與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合及運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)有關(guān)神經(jīng)回路的表達(dá)上高度保守［10］。Groszer等［11］建立了與“KE”家族存在相同F(xiàn)OXP2基因突變小鼠模型，發(fā)現(xiàn)攜帶雜合型FOXP2基因突變(R552H)鼠在種族特異性運(yùn)動(dòng)技能的學(xué)習(xí)方面存在嚴(yán)重缺陷，并且存在紋狀體和小腦神經(jīng)回路的神經(jīng)突觸可塑性異常。FOXP2基因在人發(fā)育中的大腦皮層存在表達(dá)的特異性，尤其在與高級(jí)認(rèn)知功能和語(yǔ)言有關(guān)的腦區(qū)呈高度表達(dá)［12］。Spiteri等［13］報(bào)道FOXP2基因在人腦紋狀體高度表達(dá)，而紋狀體與認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能有關(guān)。

FOXP2蛋白作為一種轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)控其他基因的表達(dá)。在與語(yǔ)言學(xué)習(xí)有關(guān)的神經(jīng)回路發(fā)育中，F(xiàn)OXP2及其下游靶基因可能構(gòu)成了起決定性作用的基因網(wǎng)絡(luò)［14］。對(duì)于FOXP2基因功能的研究不僅能夠明確神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的病因，而且可能有助于解釋人類(lèi)語(yǔ)言及言語(yǔ)的起源問(wèn)題［15］。

Spiteri等［13］通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀和微點(diǎn)陣分析(ChIP-chip)在胎兒腦組織基底神經(jīng)節(jié)和額皮質(zhì)下層發(fā)現(xiàn)285個(gè)FOXP2的靶基因并在體外證實(shí)FOXP2基因的調(diào)控作用。其中很多靶基因?qū)τ谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育如神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)起到關(guān)鍵性作用，例如EFNB3基因、HESX1基因和CER1基因［13］。Konopka等［16］的研究確定FOXP2基因可以顯著上調(diào)61個(gè)基因、下調(diào)55個(gè)基因的表達(dá)。

FOXP2基因可能通過(guò)這些靶基因影響大腦中的語(yǔ)言功能區(qū)域和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，另一些受影響的基因與咽喉部位的軟組織發(fā)育有關(guān)，從而影響與語(yǔ)言功能有關(guān)的器官的發(fā)育［16］。Vernes等［17］估計(jì)FOXP2基因可能與人類(lèi)基因組中300～400個(gè)基因的啟動(dòng)子相結(jié)合。2008年，Vernes等［18］發(fā)現(xiàn)一個(gè)FOXP2基因的重要靶基因CNTNAP2基因，F(xiàn)OXP2基因可以直接調(diào)控CNTNAP2基因的表達(dá)。CNTNAP2基因位于7q35，編碼一種神經(jīng)黏附分子突觸前膜外伸蛋白(neurexin)，在人發(fā)育中的大腦皮層表達(dá)［19］。突觸前膜外伸蛋白通過(guò)與位于突觸后膜的neuroligin相互結(jié)合，在突觸的組裝、分化以及突觸發(fā)揮其傳遞信息的功能方面起到核心的調(diào)控作用［20］。FOXP2通過(guò)與CNTNAP2基因內(nèi)含子1的調(diào)節(jié)序列相結(jié)合而調(diào)控其表達(dá)。FOXP2和CNTNAP2均被認(rèn)為是影響語(yǔ)言及言語(yǔ)發(fā)育的重要基因。通過(guò)分析典型特殊語(yǔ)言障礙兒童CNTNAP2基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)其與無(wú)意義言語(yǔ)重復(fù)有顯著的定量關(guān)系［18，21］，Whitehouse等［22］發(fā)現(xiàn)CNTNAP2基因第13～15外顯子常見(jiàn)變異與早期語(yǔ)言獲得有關(guān)，提示FOXP2-CNTNAP2通路與特定的語(yǔ)言障礙相關(guān)［18，21］。此外，針對(duì)與FOXP2基因相互影響的FOXP1基因的研究也可能為語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙性疾病提供新的線索［23］。

FOXP2基因作為人類(lèi)所發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)言語(yǔ)相關(guān)基因已成為人們研究語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙和相關(guān)疾病的熱點(diǎn)。2005年，MacDermot等［24］發(fā)現(xiàn)3例發(fā)育性言語(yǔ)失用患兒中存在新的FOXP2基因編碼區(qū)突變，這些突變能夠?qū)е翭OXP2蛋白序列的變異。有關(guān)發(fā)育性言語(yǔ)失用患兒的染色體核型分析方面的研究進(jìn)一步支持FOXP2基因在言語(yǔ)發(fā)育中的重要作用，并且不同雙親來(lái)源的FOXP2基因表達(dá)存在差異。

2006年，F(xiàn)euk等［25］發(fā)現(xiàn)5名發(fā)育性言語(yǔ)失用患兒存在包括FOXP2基因所在區(qū)域的父源染色體缺失;Zeesman等［26］報(bào)道一個(gè)患有嚴(yán)重交流障礙的女孩存在包括FOXP2基因的父源7q31-q32缺失。2007年，Lennon等［27］報(bào)道了一個(gè)語(yǔ)言障礙伴有發(fā)育性言語(yǔ)失用病例，染色體分析顯示7q31．1-7q31．31缺失，這是包括FOXP2基因在內(nèi)的最小范圍的染色體缺失病例，進(jìn)一步證明FOXP2基因在語(yǔ)言及言語(yǔ)發(fā)育中的重要作用。

Wilcke等［28］運(yùn)用機(jī)能性磁共振成像與遺傳學(xué)相結(jié)合的技術(shù)即成像遺傳學(xué)研究FOXP2基因遺傳變異與閱讀障礙患者腦活化的相關(guān)性，提示FOXP2基因遺傳變異可能與閱讀障礙特異性腦區(qū)的活化障礙有關(guān)。

本課題組選擇FOXP2基因的5個(gè)多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行了FOXP2基因與功能性構(gòu)音障礙的相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs1852469T等位基因可能是決定疾病易感性的重要因素［29］，提示FOXP2基因可能與功能性構(gòu)音障礙相關(guān)，尚有待于進(jìn)一步研究。以上研究提示FOXP2基因在語(yǔ)言及言語(yǔ)發(fā)育和語(yǔ)言障礙相關(guān)疾病中起到重要作用。

3p12-13

2001年，Nopola-Hemmi等［30］發(fā)現(xiàn)了一個(gè)患有誦讀困難的芬蘭大家系，通過(guò)全基因組掃描發(fā)現(xiàn)3號(hào)染色體pericentromeric區(qū)域(3p12-13)與誦讀困難存在連鎖關(guān)系。由于功能性構(gòu)音障礙與誦讀困難有共同的臨床特征，2004年，Stein等［31］研究了77個(gè)功能性構(gòu)音障礙家系，對(duì)3號(hào)染色體上pericentrometric區(qū)域跨越56cM的15個(gè)標(biāo)記進(jìn)行了連鎖分析，其中12個(gè)標(biāo)記與Nopola-Hemmi等［30］所研究的發(fā)育性誦讀困難的遺傳標(biāo)記相一致。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這12個(gè)標(biāo)記中，D3S2465和D3S3716與功能性構(gòu)音障礙兒童的音韻記憶存在很強(qiáng)的連鎖關(guān)系，有意義字閱讀與D3S2465相連鎖，無(wú)意義字閱讀與D3S1595連鎖。

Stein等［31］的研究結(jié)果提示3號(hào)染色體上的數(shù)量性狀遺傳位點(diǎn)對(duì)于構(gòu)音障礙和誦讀困難具有多效性。2005年，Hannula-Jouppi等［32］研究發(fā)現(xiàn)位于3p12．3的ROBO1基因是誦讀困難的候選基因。

ROBO1基因是與腦發(fā)育有關(guān)的軸突導(dǎo)向受體基因。他們發(fā)現(xiàn)在部分家庭，ROBO1基因部分單倍劑量不足可能是導(dǎo)致誦讀困難的原因。Bates等［33］研究ROBO1基因與語(yǔ)音緩沖缺陷(phonologicalbufferdeficits，與語(yǔ)言獲得、特殊語(yǔ)言損害和功能性構(gòu)音障礙相關(guān)的一種表型)的相關(guān)性，研究結(jié)果支持ROBO1基因在語(yǔ)言獲得中起重要作用。

15q11-21

Prader-Willi綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)是兩種臨床上明顯不同的神經(jīng)遺傳性疾病。約70%的PWS及AS患者均發(fā)現(xiàn)有染色體15q11-13的缺失。25%PWS患者這兩條15號(hào)染色體均正常，但兩條15號(hào)染色體均來(lái)自母親，即母親單親二體(UPD);2%AS患者的兩條15號(hào)染色體均來(lái)自父親，即父親單親二體(UPD)。15q11-13缺失型的PWS患者口部運(yùn)動(dòng)功能較差，并且存在閱讀障礙、視覺(jué)加工障礙和交流障礙［34］。Fisher等［35］的研究進(jìn)一步提示15q15-q21區(qū)域與閱讀障礙連鎖。近來(lái)，Buonincontri等［36］在15q21確認(rèn)了2個(gè)閱讀障礙的候選基因:ZNF280D基因和TCF12基因。由于構(gòu)音障礙、PWS/AS綜合征、閱讀障礙有部分相互重疊的臨床癥狀，推測(cè)影響這些疾病的15q也可能影響功能性構(gòu)音障礙的易感性。

近來(lái)，位于此區(qū)域的一個(gè)候選基因EKN1(DYX1C1)被確認(rèn)，EKN1基因被定位于15q21．3(OMIM608706)。Wigg等［37］于2004年報(bào)道了EKN1基因多態(tài)性與148個(gè)閱讀障礙家系的相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EKN1基因與閱讀及閱讀相關(guān)過(guò)程如音韻意識(shí)、單詞識(shí)別、言語(yǔ)短時(shí)記憶等存在相關(guān)性。Smith等［38］于2005年首次報(bào)道了EKN1基因與構(gòu)音障礙和音韻記憶確實(shí)存在連鎖關(guān)系。

2006年，Stein等［39］研究了151個(gè)功能性構(gòu)音障礙家系，其中126個(gè)為高加索人種，通過(guò)功能性構(gòu)音障礙表型與15q14-21區(qū)域微衛(wèi)星標(biāo)記的連鎖分析發(fā)現(xiàn)功能性構(gòu)音障礙與15q14存在連鎖關(guān)系，但未發(fā)現(xiàn)與DYX1C1/EKN1基因的連鎖關(guān)系。另外，在印度人群中，也未發(fā)現(xiàn)DYX1C1多態(tài)性與閱讀障礙相關(guān)［40］。因此構(gòu)音障礙與15q11-21的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。

6p22及1p34-36

除3p12、15q21及15q14外，Smith等［38］報(bào)道功能性構(gòu)音障礙還與閱讀障礙的另一個(gè)候選區(qū)域DYX2(6p22)有關(guān)。Paracchini等［41］發(fā)現(xiàn)位于DYX2的KIAA0319基因影響閱讀能力。近來(lái)，Elbert等［42］的研究進(jìn)一步顯示KIAA0319基因的5’區(qū)與閱讀障礙的相關(guān)性。此外，位于DYX2的另一個(gè)基因DCDC2也被認(rèn)為是閱讀障礙的易感基因［43-45］。2007年，Miscimarra等［46］報(bào)道1p34-36即DYX8可能存在功能性構(gòu)音障礙的致病基因。Couto等［47］發(fā)現(xiàn)位于DYX8的KIAA0319-Like基因是閱讀障礙的候選基因。此外，閱讀障礙的其他候選基因區(qū)域是否也是影響功能性構(gòu)音障礙的易感基因尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，目前研究顯示功能性構(gòu)音障礙可能與FOXP2或鄰近基因以及EKN1基因有關(guān)，尚需對(duì)不同功能性構(gòu)音障礙樣本進(jìn)行進(jìn)一步研究。功能性構(gòu)音障礙作為復(fù)雜性疾病，其發(fā)病機(jī)制可能涉及多個(gè)基因及環(huán)境的共同作用，因此，3p12、15q14、15q21及其他閱讀障礙相關(guān)基因與功能性構(gòu)音障礙的關(guān)系值得進(jìn)一步探討。